别急！奥希替尼联合贝伐珠单抗还要在等等看

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文. 许柯

AZD9291（奥希替尼，泰瑞莎）作为第三代EGFR靶向抑制剂，也是首个针对EGFR T790M突变的肺癌药物，相比前两代药物而言为患者带来了更长的生存收益又可对脑转移患者有效，是很多EGFR突变患者的首选药物。

贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，可抑制血管内皮生长因子，可以起到抗癌和消除EGFR-TKIs耐药性的作用。

奥希替尼与贝伐珠单抗的结合怎么看都是1+1＞2的局面。有很多患友对此也深信不疑，更有个别激进的患者已经开始自行尝试这种联合方式。

其实这么联合并非没有根据，先前的也就研究似乎也佐证了这一观点。发表于《JAMA Oncology》上的一项研究对奥希替尼联合贝伐珠单抗作为转移性EGFR突变肺癌患者进行了分析，结果显示总缓解率（ORR）达到了80%，12 个月的 PFS 率为 76%（95%CI=65%-90%），mPFS 为 19 个月（95%CI=15-24 个月），达到了试验的预期。（实验详情点此查看《新“A(Avastin)+T(Tagrisso)方案”初战告捷!》）

mPFS可达19个月

这看似美好的研究结果其实暗藏着种种不确定性。首先，试验表明奥希替尼与贝伐珠单抗的联合会有更加显著的不良反应，其次该实验的的中位无进展生存期与奥希替尼单药类似，最后该实验样本数量只有49例，试验结果可能存在一定偏差。因此对于二者的结合我们还需要先打一个问号。

WJOG8715L研究

近日，在欧洲肿瘤学会年会（ESMO2020）上公布了一项来自日本学者关于奥希替尼联合贝伐珠单抗在EGFR-TKI治疗后进展的EGFR T790M突变阳性NSCLC患者中疗效的研究（WJOG8715L）。研究显示，奥希替尼+贝伐珠单抗的中位无进展生存期（PFS）反而短于奥希替尼单药。

实验设计

该实验是一项多中心的前瞻性研究，由单臂Ib期和随机II期组成。I期实验纳入6名受试者，主要验证奥西替尼+贝伐珠单抗的安全性上，如果安全性超出预期则停止实验。而II期实验则是核心所在，随机1:1接受奥希替尼+贝伐珠单抗（N=40）或奥希替尼单药治疗（N=40），评估与奥西替尼单药治疗相比，奥西替尼与贝伐珠单抗联合的疗效。

WJOG8715L研究设计流程图

II期实验的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总体缓解率（ORR），治疗失败的时间，总体生存率（OS）和安全性。

实验结论

81例一、二代EGFR靶向药耐药且携带T790M突变的非小细胞肺癌患者被随机分为奥希替尼+贝伐珠单抗组（实际纳入40例）、奥希替尼单药治疗组（实际纳入41例）。奥希替尼+贝伐珠单抗组进行每天口服80mg奥希替尼+每3周静脉注射贝伐珠单抗15 mg / kg的治疗，奥希替尼组仅每天口服80mg奥希替尼进行治疗。

最终，得出结论：奥希替尼单药组的客观缓解率（ORR）为55.0%，而奥希替尼+贝伐珠单抗组的客观缓解率（ORR）达到了71.8%。这是不是意味着奥希替尼与贝伐珠单抗的联合十分成功呢？其实不然！

肿瘤变化瀑布图

（左边为单药组，右边为联合组）

奥希替尼+贝伐珠单抗组的中位无进展生存期（mPFS）仅为9.4个月，而奥希替尼单药组的mPFS则为13.5个月。

PFS曲线图

（图中红色线为联合组，蓝色线为单药组）

出现这样的结果难免令人有些意外，于是研究人员试图找寻影响奥希替尼+贝伐珠单抗功效的原因。他们将目光锁定在了之前是否进行过抗血管生成药的治疗。然而结果仍旧出乎预料，先前接受过抗血管生成药物治疗的患者再接受奥希替尼+贝伐珠单抗治疗的mPFS仅为4.6个月，未接受过抗血管生成药治疗的患者mPFS可达11.1个月。然而，在奥西替尼单药组无论是否接受过抗血管生成药治疗mPFS都要长于联合组（有和无先前抗血管生成药物治疗史的mPFS分别为15.1个月和13.7个月）。

根据是否接受过抗血管生成药治疗进行划分的PFS曲线图

（蓝色线为奥希替尼单药组，红色线为联合组深色线为未接受过抗血管生成药治疗，浅色线为接受过治疗）

在关于治疗失败时间的研究中，奥希替尼+贝伐珠单抗组至治疗失败时间（TTF）为8.4个月，而奥西替尼单药组为11.2个月。奥希替尼单药组的总生存时间（OS）为22.1个月，而奥希替尼+贝伐珠单抗组尚未达到。

治疗失败时间和总生存期曲线图

（左边为治疗失败时间，右边为总生存时间）

最后，在不良反应方面奥希替尼单药组似乎也更具优势，奥希替尼+贝伐珠单抗组有更多的蛋白尿、高血压和感染。出现3级以上不良反应的风险也更大。

不良反应发生率费对比图

（左侧为奥希替尼单药组，右侧为奥希替尼+贝伐珠单抗联合组）

结果分析

在先前的JO25567和NEJ026研究中EGFR抑制剂与抗血管生成药的组合都取得了良好的成绩，虽然在总生存期（OS）上并未取得足够优秀的成绩，但在无进展生存期（PFS）上取得的成效都是有目共睹的，同时在治疗脑转移和延缓耐药等方面都十分富有成效，可以说这两者的结合即便不断算最强组合也算得上黄金搭档了。

但从本次WJOG8715L研究看来，这对黄金搭档好像站不住脚了。无论是不良反应还是PFS获益竟都不如奥希替尼单药，这样的结果显然是出乎所有人意料的。然而，值欣慰的是目前OS组尚未达到，说明联合组或将在OS上取得突破。

那么究竟是什么原因造成了这样的结果呢？是试验本身存在设计缺陷还是选取的研究对象存在特殊性？亦或是奥希替尼与贝伐珠单抗本身的效果就是如此呢？对于这些问题我们目前还没有办法回答，A+T的联合方案在方向上是没有错的，至于奥希替尼+贝伐珠单抗这条道路有没有选对，我们只能静观后续，等待更多的Ⅲ期临床研究为我们揭晓答案。

从目前所有关于奥希替尼+贝伐珠单抗的研究看来，奥希替尼与贝伐珠单抗的联合仍旧存在生存获益不明确的现象，不良反应的发生率也远高于单药组。但对于L858R突变患者和脑转移患者单药效果有限，联合用药却能显著降低疾病进展的风险。单药还是联合目前也只能根据个人情况和意愿自行定夺。