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关于妈妈的基因突变

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44782 40 董春风 发表于 2020-10-21 02:32:26 |

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之前发了两个帖子,病友们都给了我很多好的建议,告诉我很多听都没听过的药名,我也在日以继夜的学习的过程中,现在是越来越绝望了,妈妈的基因突变有四个,三个在临床中,唯一的一个也不在医保当中,肺腺癌里MET的突变是比较少的,我家还是MET 14外显子跳跃突变,这在中国人的肺腺癌里占的比例是百分之0.9,(查出这个基因的时候医生有说全国在招募实验中,免费治疗,去世了还有几万丧葬费,不愿意妈妈做白老鼠,没考虑)另一个TP53突变是没有靶向药的,找遍了所有的网站,象妈妈这样几种罕见的基因突变混在一起,一个也没有找到。病友们给的建议可能比较适合MET扩增。MET 14的靶向药,全世界只有美国去年上市了一款,前几个月也在日本上市了,是卡马替尼(好像是病友推荐的280,我不太确定)前几天看到一个病友说她妈妈的基因突变,医生随便一指,叫她自己选,她有点不开心,觉得医生不专业,我看到之后真的好羡慕,这么多的药都可以用,是多么的幸运啊。我妈在发现癌症以后,已经扩散了,不敢耽误时间,立马做了化疗,同时做了基因检测,是县医院,要送去上海检测,拿到报告平常要两三个星期,如果是平时,也可以比较快的知道电子报告,可是中间隔了国庆长假,没办法确定在21天之内知道,就安排了第二次化疗,一次化疗之后,老人身体不太抗的住了,第二次就打了信迪,医生的方案是四化,然后每三个星期打一次信迪。我现在不但在了解靶向药,(如果免疫失败,希望可以用)也在了解信迪对肺腺癌的效果,但是目前好像没有确切的数据可以支持。

40条精彩回复,最后回复于 2020-10-24 00:09

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[LV.2]与爱新人
flashpacker  小学六年级 发表于 2020-10-21 03:09:46 | 显示全部楼层 来自: 美国
你的心情我非常理解,所以立刻帮你差了些资料,希望能帮助到你妈妈。
MET外显子14跳跃,中国人比较少,0.9%,外国人会多很多,好像5%左右。
目前好像met还是有不少靶向药啊,我找了一篇论文的截图。用于治疗alk突变的克错替尼就可以针对于met,我不清楚为什么你会说靶向药物很少。
具体的话你需要和医生沟通,看使用哪种药物。克错替尼是个选择,但肯定还有更好的。
tp53就忽略它吧,你不可能搞定tp53,别管就行了,50%癌症患者都有这个突变。
目前在等基因报告的话,暂时化疗是没问题的,我觉得奇怪的是为什么基因报告没出来你就知道是met 14跳跃。。?

希望能有所帮助。
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[LV.2]与爱新人
flashpacker  小学六年级 发表于 2020-10-21 03:12:38 | 显示全部楼层 来自: 美国
再加上一些论文内容给你参考:
3.1. 克唑替尼
克唑替尼(Crizotinib)是多靶点药物,其作用于ALK、ROS1、MET等[23]。目前其获批的适应证是ALK和ROS-1基因重排的NSCLC。克唑替尼作为Ⅰa型MET-TKI能够抑制c-MET的自身磷酸化,从而抑制下游信号通路、抑制细胞增殖和促进凋亡[24]。2020年最新版美国国家癌症综合网(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南(Version 3.2020)推荐克唑替尼可以用于MET基因扩增和MET 14外显子突变的晚期NSCLC患者,这是目前NCCN指南中推荐的唯一一个MET-TKI。这一推荐是基于临床试验的结果,例如在PROFILE-1001研究中招募了21例初治或者化疗后耐药的MET 14外显子突变的NSCLC患者,其中18例在初步报告时可评估疗效,在中位随访时间相对较短的5.3个月内,客观缓解率(objective response rate, ORR)达到44%[25]。最新发表在Nature Medicine上的报道对PROFILE-1001进行了扩展,在69例MET外显子14突变的晚期NSCLC患者中评估克唑替尼的抗肿瘤活性和安全性。在65例可评估反应的患者中,ORR为32%(95%CI: 21%-45%)[26]。因此,克唑替尼有希望在不久的将来也获得治疗MET基因突变的适应证。克唑替尼的常见不良反应包括视觉异常、消化道反应、肝功能异常、QT间期延长和心动过缓等。

3.2. 卡博替尼
卡博替尼(Cabozantinib)是Ⅱ型口服MET-TKI,具有多靶点作用,包括MET、VEGFR2、KIT、RET和AXL。虽然卡博替尼已经上市,但其适应证是甲状腺髓样癌。初步研究结果[27]显示卡博替尼对NSCLC可能也有一定疗效。例如Paik等[28]报道1例晚期NSCLC患者同时存在MET 14外显子突变和MET扩增,应用卡博替尼治疗后肿瘤完全缓解。目前针对MET基因突变的Ⅱ期临床试验正在进行中。卡博替尼的不良反应主要包括腹泻、恶心呕吐等消化道反应,转氨酶升高,手足综合征,心脏毒性和高血压等。

3.3. 沃利替尼
沃利替尼(Savolitinib, Volitinib)是Ⅰb型口服MET-TKI,由我国和记黄埔公司和阿斯利康公司合作研发。临床前研究显示沃利替尼可抑制c-MET磷酸化和下游信号传导,对于多种异种移植模型具有抗肿瘤活性,也包括EGFR和KRAS野生型的NSCLC。目前该药物已完成“评价沃利替尼治疗MET外显子14突变的局部晚期或转移性肺肉瘤样癌和其他NSCLC患者的有效性、安全性和耐受性的多中心、开放Ⅱ期的临床研究”入组。中期结果显示ORR高达51.6%(16/31),与治疗相关的不良反应大部分为1级-2级,包括:恶心、呕吐、外周组织水肿和肝功能异常[29]。目前沃利替尼正在进行中国食品药品监督管理局的上市申请。因此,沃利替尼可能成为在中国获批的第一款针对MET基因突变的靶向药物。

3.4. Tepotinib
Tepotinib是Ⅰb型口服MET-TKI,2020年3月在日本获批上市,用于治疗不可切除、MET 14外显子跳跃突变的晚期或复发性NSCLC患者。这是全球首个针对c-Met单一靶点的靶向药。其实在临床前的研究中,Tepotinib在多种肿瘤模型中都观察到抗肿瘤活性,无论MET激活是否依赖于HGF[30]。Tepotinib的Ⅰ期临床试验是在包括肺癌在内的实体肿瘤中进行的,着重评价具有MET扩增或者高表达患者的有效性和安全性[31]。而Tepotinib的获批是基于一项单臂、Ⅱ期VISION研究结果。该研究共纳入99例MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者,接受Tepotinib治疗后的ORR达到42.4%,并且Tepotinib耐受性良好,最常见的治疗相关不良事件为周围水肿(53.8%)、恶心(23.8%)和腹泻(20.8%)[32]。

3.5. Capmatinib
Capmatinib是Ⅰb型口服MET-TKI。Capmatinib的Ⅱ期临床试验(GEOMETRY mono-1)是评估用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC,包括初治患者和先前接受过治疗的患者,目前入组已结束。共97例患者入组,在初治患者中总ORR为67.9%,疾病控制率(disease control rate, DCR)为96.4%,中位无进展生存期为9.69个月。在经治患者中ORR为40.6%,DCR为78.3%,中位无进展生存期为5.42个月。受试者中约有一半的脑转移患者对Capmatinib应答(54%, 7/13)[33, 34]。最常见的治疗相关不良事件包括周围性水肿、恶心、肌酐升高和呕吐等。该药也已进入药品审批程序,期望在不久的将来上市。

3.6. Glesatinib
Glesatinib是Ⅱ型口服MET-TKI,作用靶点包括MET、VEGFR、RON和TIE-2。Ⅰ期临床试验[35]显示其具有较好的安全性和一定的有效性。Ⅱ期临床试验正在进行中,入组MET扩增和MET 14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者。

3.7. Merestinib
Merestinib是Ⅱ型口服MET-TKI,作用靶点包括MET、TIE-1、AXL、ROS1、DDR1/2、FLT3、MERTK、RON和MKNK1/2。临床前期研究[36]显示具有较好的抗肿瘤治疗活性。Ⅱ期临床试验正在进行中,入组MET 14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者。


4. 作用于HGF/MET信号通路的其他药物
除了针对MET 14外显子突变,还有一些药物作用于HGF/MET信号通路的其他靶点。例如:抗HGF单克隆抗体(Rilotumumab, Ficlatuzumab)、抗c-Met单克隆抗体(Onartuzumab, HLX55, SHR-A1403)。这些药物都在进行临床研究中,目前尚无一种成熟药物上市。这些药物的研究多用于与MET-TKI联合,从而抑制或者逆转MET-TKI的耐药现象。另外,MET-TKI也可以与其他靶向药联合,主要作用也是抑制或者逆转耐药。例如最新发表在The Lancet Oncology杂志上的研究[37]显示,携带EGFR突变的晚期NSCLC患者,在接受EGFR-TKI治疗后出现耐药并伴有MET基因扩增时,联合应用沃利替尼和奥希替尼具有较好的疗效。因此这种联合治疗模式可能成为未来发展的方向[38]。

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5. 小结
MET基因是NSCLC的一种重要肿瘤驱动基因,与EGFR、ALK和ROS-1等存在互斥现象[13]。MET-TKI是治疗NSCLC患者中具有MET基因突变人群的有效药物。从已上市药物Tepotinib和即将上市的药物沃利替尼、Capmatinib的临床试验结果看,针对MET 14外显子的跳跃突变的单药有效率较高,ORR均达到40%以上,并且安全性较好,必将成为未来的治疗希望。但是MET-TKI的耐药不可避免,因此下一步需要加强对于MET-TKI耐药机制的研究。另外,HGF/MET信号通路的抑制剂与其他药物联合应用也可能具有治疗潜力,对于抑制和逆转耐药发挥重要作用。总之,在肺癌的精准治疗时代,分子检测和靶向药物必将为MET基因突变的NSCLC患者带来更好的疗效和长期生存机会。

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董春风  大学二年级 发表于 2020-10-21 03:47:42 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 日本
flashpacker 发表于 2020-10-21 03:09
你的心情我非常理解,所以立刻帮你差了些资料,希望能帮助到你妈妈。
MET外显子14跳跃,中国人比较少,0.9%,外国人会多很多,好像5%左右。
目前好像met还是有不少靶向药啊,我找了一篇论文的截图。用于治疗alk突变的克错替尼就可以针对于met,我不清楚为什么你会说靶向药物很少。
具体的话你需要和医生沟通,看使用哪种药物。克错替尼是个选择,但肯定还有更好的。
tp53就忽略它吧,你不可能搞定tp53,别管就行了,50%癌症患者都有这个突变。
目前在等基因报告的话,暂时化疗是没问题的,我觉得奇怪的是为什么基因报告没出来你就知道是met 14跳跃。。?

希望能有所帮助。

报告已经出来了,第一个帖子就发了

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flashpacker  小学六年级 发表于 2020-10-21 03:52:00 | 显示全部楼层 来自: 美国
董春风 发表于 2020-10-21 03:47
报告已经出来了,第一个帖子就发了

看能不能先吃靶向药,这个靶点还是有一些药物的,医保能不能报销就不好说了,每个城市不一样。建议多问问,尝试找一些靠谱的购药渠道,尤其是国内没上的药。

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董春风  大学二年级 发表于 2020-10-21 05:35:21 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 日本
flashpacker 发表于 2020-10-21 03:52
看能不能先吃靶向药,这个靶点还是有一些药物的,医保能不能报销就不好说了,每个城市不一样。建议多问问,尝试找一些靠谱的购药渠道,尤其是国内没上的药。

四个基因里只有一个有靶向药,是克唑替尼,没有医保 ,一个月15600。真的很绝望

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15855138671  禁止发言 发表于 2020-10-21 07:50:32 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
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renhao51  小学四年级 发表于 2020-10-21 11:27:18 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 湖南
我妈妈的也有met14突变,医生建议我们买克错替尼

                               
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董春风  大学二年级 发表于 2020-10-21 12:38:13 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 日本
renhao51 发表于 2020-10-21 11:27
我妈妈的也有met14突变,医生建议我们买克错替尼

这个和我妈妈有点相似,请问你家是做什么样的治疗?

                               
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love丶  硕士二年级 发表于 2020-10-21 12:47:32 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 江西
met可以用280啊

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