若早有这款药，乔布斯或许还活着！

作者：徐小倩

研究导读

2011年，乔布斯因为胰腺神经内分泌肿瘤离世，而巧合的是，就在这一年，神经内分泌肿瘤正式迈入靶向治疗时代，该肿瘤类型也逐渐被人们熟知。神经内分泌瘤（NET）起源于与神经系统相互作用的细胞或产生激素的腺体，常见于消化道或肺部，可为良性或恶性肿瘤。长期以来，由于临床对NET认识不足，检查手段不够，缺乏相关的诊疗经验，导致该疾病成为“疑难杂症”，治疗药物的选择也十分有限。

国内自主研发的创新药物——索凡替尼（Surufatinib），向NET治疗领域发起挑战，历经十数年苦心专研，最终在国际舞台发出了中国最强音。2019年国家药品监督管理局已受理该药用于治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请。索凡替尼也是在中国试验完成后，首个扩展到美国进行临床研究的肿瘤候选药物，并于2020年4月获美国FDA授予两项快速通道资格，用于治疗胰腺/非胰腺神经内分泌瘤。该药有望推开神经内分泌肿瘤的治疗大门，为治疗方法受限的众多患者带来新的希望。

索凡替尼——具有抗血管生成和免疫调节双重活性

索凡替尼是一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和免疫调节双重活性。索凡替尼可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）以阻断肿瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R），通过调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。正因为具有双重作用机制，该药非常适合与其他免疫疗法联合应用。

索凡替尼化学结构

来源：ChemBlink

左图：索凡替尼全面抑制VEGFR 1/2/3和FGFR 1，

阻断肿瘤血管生成；

右图：索凡替尼抑制CSF-1R，调节TAM，

促进对肿瘤细胞的免疫应答；

特瑞普利单抗——索凡替尼“完美搭档”

特瑞普利单抗（商品名：拓益，英文名：Toripalimab Injection）是我国自主研发的PD-1抑制剂，于2018年12月获批上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。目前，该药在非小细胞肺癌、肝癌、肾细胞癌、食管鳞癌、神经内分泌瘤等多种疾病领域仍有多项临床研究在积极开展中。

特瑞普利单抗以高亲和力与PD-1结合，选择性地阻断PD-1与PD-L1的相互作用，重新激活T细胞，恢复肿瘤杀伤效应，从而使PD-L1阳性患者从中受益。与其他PD-1抑制剂作用机制不同的是，特瑞普利单抗还可诱导PD-1的内吞效应，通过降低PD-1在细胞表面的表达增强T细胞对抗原刺激的反应能力，从而有效治疗PD-L1阴性肿瘤的患者。

特瑞普利单抗作用机制

I期临床研究

来源：AACR 2020

临床前研究表明，索凡替尼联合抗PD-1/PD-L1类药物具有潜在的协同抗肿瘤活性。基于此，研究者继续探讨了索凡替尼联合特瑞普利单抗，在治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床试验中的安全性和疗效(NCT03879057)，并将初步成果公布于2020年AACR国际会议上。

研究方案

这是一项开放标签，剂量递增和扩展的I期临床研究，纳入经标准治疗失败或治疗无效的实体瘤患者。3个剂量水平的索凡替尼（200 mg、300 mg和250 mg）与固定剂量的特瑞普利单抗（240 mg）联合使用，每3周进行评估，直至达到最大耐受剂量（MTD）或推荐的II期剂量（RP2D）。在剂量扩展阶段招募了更多患者，以进一步评估疗效，安全性和药代动力学（PK）特征。

临床研究方案

来源：AACR 2020

本研究的主要终点为联合治疗首次给药28天内的剂量限制毒性（DLTs），并探索最大耐受剂量（MTD）与II期研究的推荐剂量（RP2D）。次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），以及药代动力学（PK）。

研究结果

• 研究覆盖多种难治性晚期实体瘤患者
  
  

该研究纳入的30例患者携带瘤种较多，囊括了神经内分泌肿瘤（NEN）中的神经内分泌瘤（NET）、神经内分泌癌（NEC），还有结直肠癌（CRC）、胃癌（GC）、肺非典型类癌（LAC）、食管鳞状细胞癌（ESCC）和转移性鳞状细胞癌（MSCC）。

• 索凡替尼推荐剂量为250 mg
  
  

特瑞普利单抗固定剂量（240 mg）联合索凡替尼200 mg、300 mg和250 mg的疗效分别为，ORR分别为16.7%、16.7%、63.6%，DCR分别为50%、75%、100%。该结果表明，特瑞普利单抗固定剂量联合索凡替尼250 mg组的临床疗效优于其他两组，故RP2D确定为索凡替尼250mg每日一次联合特瑞普利单抗240 mg。

• 联合治疗效果良好，神经内分泌肿瘤患者受益更多
  
  

截至2020年4月10日，在29例可评估疗效的患者中，ORR为34.5%，DCR为79.3%。其中，1例完全缓解（CR），9例部分缓解（PR）。神经内分泌肿瘤（NEN）在多瘤种的研究治疗中效果更优，截止2020年1月10日的数据显示，在21例可评估的神经内分泌肿瘤患者中，PD-L1表达阴性或低表达者多数达到PR或CR，ORR和DCR分别为23.8%和81.0%。

• 联合治疗安全性可控，300 mg的高剂量组不良反应事件较高
  
  

截至2020年4月10日，1例索凡替尼给药剂量为300 mg的患者出现剂量限制性毒性，为3级甲状腺功能亢进，未发生与治疗相关的致死性严重不良事件。最常见的3/4级治疗相关性不良事件为转氨酶升高、胆红素升高、疲劳和呕吐。与低剂量组相比，300 mg组不良反应事件发生率更高。

研究解读

• 研究为何这样设计？
  
  

索凡替尼本身具有抗血管生成、调节免疫应答的双重作用机制，单药就可达到一个协同抗肿瘤效应。既往研究也显示，索凡替尼在神经内分泌肿瘤领域具有良好的疗效与临床实践基础。基于这样的药物机制与药理疗效，研究者试图将索凡替尼与抗PD-1/PD-L1类药物联合用药，旨在诱导血管正常化，促进免疫细胞浸润，同时增加免疫效应细胞数量，降低免疫抑制细胞数量，逆转冷肿瘤为热肿瘤，从而达到1+1+1＞3的效果。

本文介绍的I期临床研究便是对上述理论的最好实践，研究根据试验进展，从基础到深入，逐步探索了索凡替尼的最佳联合治疗剂量、联合方案的安全性与疗效，旨在将疗效发挥到最大化。也正是因为剂量的三个爬坡式梯度设计，使得剂量研究更精准化，为治疗的安全性提供了有利保障。

• 研究突破点在哪里？
  
  

PD-1抑制剂单药与索凡替尼单药在治疗神经内分泌肿瘤领域均有研究，显示了一定疗效，但效果未完全达到理想预期。此次，索凡替尼+特瑞普利单抗的方案填补了神经内分泌肿瘤领域的联合治疗空缺，并将研究的对象扩展到包括结直肠癌、胃腺癌、食管鳞癌在内的消化道癌种，是对多种实体瘤的探索式研究，有望为多种治疗方式碰壁的实体瘤患者带来新的选择与希望。

• 研究设计有何不足？
  
  

研究纳入30例多瘤种实体癌患者，患者基数较少加之瘤种范围较广，使得试验结果有数据偏差的可能，故在受试者数量与最适人群方面还值得继续思考与改进。目前以索凡替尼（250 mg）联合特瑞普利单抗剂量（240 mg）为治疗方案的Ⅱ期研究(NCT04169672)正在进行中，期待最新数据尽快出炉。

研究总结

我国自主研发的创新药——索凡替尼与特瑞普利单抗，两者联合治疗难治性晚期实体瘤患者，尤其是神经内分泌肿瘤患者，效果显著，安全性良好，为众多患者带来了无限希冀。近年来，随着医疗技术水平的不断进步,肿瘤研究硕果的逐步积累，我国抗肿瘤药物研发一路披荆斩棘，涌现出了一批包括索凡替尼、特瑞普利单抗在内的创新药物，并已在多个实体瘤领域“开花结果”，取得了喜人的成绩。甚至有些国产药还有望迅速打破进口药在多个瘤种治疗领域的长期垄断局面，在全球占据重要的一席之地。我们也有信心相信会有更多的中国创新药在全球上市，布局未来，造福患者。