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EGFR/ALK突变如何在免疫治疗时代夹缝存生？
+ u7 b* r$ j2 u# p7 n8 x原创 与癌共舞论坛 与爱共舞订阅号 昨天 ' I/ i( H- O7 f: G3 k7 v" i
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第一作者：张攀攀 北京大学肿瘤医院胸内二科医生 第二作者：小白兔也有悲伤 妇科肿瘤版主
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上帝为你关闭了一扇门，同时为你打开一扇窗。在免疫治疗时代到来之前，我们庆幸上帝给我们打开了一扇“驱动突变”窗；但在免疫时代的今天，当我们想穿过这扇窗去寻找属于自己的广阔天空时，这扇窗户被狠狠的关闭了。驱动基因阳性的我们如何在新的时代夹缝内存生？今天跟大家分享一下目前在驱动基因阳性患者免疫治疗领域的最新进展。 ) O* E6 B" {% K2 j
为什么驱动基因阳性的患者 很难从免疫治疗中获益？ “驱动基因”的概念是2012年由吴一龙教授率先提出，意为这类基因变异后将会把癌细胞“驱动起来”。8年后的今天，随着研究的愈发深入，原来越来越多的驱动基因被科学家发现，如EGFR、ALK、ROS1、RET等；还有一些基因虽然在肿瘤的发生发展过程中发挥一定作用，但驱动性不强，如KRAS、MET、BRAF、HER2等。 携带驱动基因变异的肿瘤（如EGFR、ALK突变），就如同引动风云的“武林霸主”，整个肿瘤及肿瘤周边环境都饱受其“欺凌”，也正是由于这些驱动基因的“武林霸主”地位，其他的“小山头”（其它基因突变）自然有种“被支配的恐惧”，不仅导致肿瘤突变负荷较低，且驱动基因突变还会孜孜不倦地巩固自己的地位，改造利于自己发展的环境，修筑城墙（肿瘤周围血管异常化）抵抗“外敌”（免疫细胞）入侵，积极对外打造“正面形象”（减少暴露抗原）……久而久之，将导致免疫细胞难以浸润和识别肿瘤，从而最终形成了免疫豁免型（免疫抑制）的肿瘤微环境。由此可见，驱动基因的力量是非常强大的，否则哪里会有靶向药物的一片天。 而免疫检查点治疗（PD-1/PD-L1抑制剂）就像是唤醒被“武林霸主”所蒙蔽的“仁人义士”（免疫细胞），但由于免疫细胞需要经过艰难险阻进入肿瘤内部接触到肿瘤细胞才有杀死它的机会，再加上驱动基因的滔天淫威和岳不群式的“伪装面具”，免疫检查点治疗想单枪匹马与之抗衡，恐怕力有未逮。 (Annals of Oncology 0: 1–8, 2019 doi:10.1093/annonc/mdz167)
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2019年发表在Annals of Oncology杂志上的一篇回顾性研究分析了不同驱动基因使用免疫之后疗效的差异，发现那些很难从单一靶向药物获益的突变（KRAS、MET、BRAF、HER2）患者使用免疫药物疗效反而优于那些驱动作用很强的突变（RET、ROS1、EGFR、ALK）。生存获益情况：KRAS＞MET＞BRAF＞HER2远大于RET>ROS1>EGFR＞ALK。 " i, U: s" q" v7 P6 x. c
该研究告诉了我们什么？ 靶向药物治疗效果让人有多惊喜，免疫药物的效果就有多失望。其实，出现这种差异的根源是控制肿瘤的驱动基因的强大程度。 关于驱动基因突变，我个人认为可以分为驱动性强突变（有靶向药物且作用很强- RET ROS1 EGFR ALK等突变）和驱动性弱突变（无靶向药或者单一靶向药物作用差- KRAS MET BRAF HER2等突变）。针对这两类突变，接受免疫治疗的时机截然不同。
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携带驱动性强基因变异的患者一定首先考虑靶向药物治疗，等到出现耐药后，并且尝试其他治疗方案仍然失败后，才可以考虑使用免疫治疗；而驱动性弱的基因突变虽然已经有一些靶向药物进入临床试验阶段，但是疗效差强人意，那么问题来了，这类患者面临的问题究竟是首选化疗，还是靶向治疗、免疫治疗，亦或靶向联合免疫治疗？这个问题大概是今后肺癌免疫治疗领域的研究重点，那么下面，带领大家先梳理一下EGFR/ALK基因突变在免疫治疗领域的进展，或许能给我们带来一些启示。
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对PD-L1表达影响 截至目前，对于EGFR/ALK突变对PD-L1表达影响医学界并没有得到一致结论，但我个人认为驱动基因突变对PD-L1表达的影响并非是导致EGFR突变患者免疫治疗效果差的主要原因。当然，目前临床试验结果显示EGFR/ALK突变患者高表达PD-L1更能从中获益。 对肿瘤突变负荷（TMB）的影响 肿瘤组织突变数越多，肿瘤细胞表面产生的新抗原（标签）越多，就更容易唤醒免疫系统。携带强大驱动突变的肿瘤，在肿瘤发生的早期就已经独占山头，且由于其“武林霸主”的地位，自然不能容忍其他类型的突变，最终易导致肿瘤突变负荷低。多个数据库分析发现EGFR/ALK突变型患者的TMB低于野生型患者，同时也发现21外显子L858R突变患者的TMB高于19缺失突变患者。 对肿瘤微环境的影响 携带EGFR/ALK突变患者复杂的免疫微环境是免疫检查点治疗难以起效的关键原因。存在EGFR/ALK驱动基因的肿瘤往往会把自己伪装的非常好，一边抑制免疫细胞的功能和活性，一边循循善诱免疫细胞，告诉他们：“我才是你们的王”，从而逃过免疫系统的监控。 - 携带EGFR/ALK突变的患者，肿瘤微环境中CD8+杀伤细胞少，而抑制免疫功能的Treg细胞多，从而形成了一个免疫抑制的环境——免疫豁免型，自然对免疫检查点治疗的疗效很差。
- EGFR/ALK通路是影响细胞增殖、分化、血管生成的重要通路，而促进血管生成的重要通路VEGF通路是EGFR通路的下游分子，因此，当EGFR发生突变后，VEGF通路也异常活跃，从而导致肿瘤血管异常化；当EGFR/ALK-TKI耐药后，药物对EGFR/ALK受体的抑制作用会削弱，那么对VEGF通路的抑制作用也会减弱，导致耐药后的肿瘤周边血管异常化会加剧，这种异常不利于免疫细胞的浸润。而免疫细胞杀伤肿瘤的前提是需要实现对肿瘤细胞的浸润，没有“接触”，又何谈“杀伤”？只有重塑肿瘤周边血管，让免疫细胞能顺利进入肿瘤内部，才能有效发挥杀伤作用。而当免疫检查点治疗激活肿瘤免疫后，也能反过来促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤周边环境，解除免疫抑制。/ u5 v" A1 g) z
那么了解了携带强大基因突变EGFR、ALK突变的肿瘤的特点后，接下来我们看一下EGFR/ALK突变患者在免疫治疗领域的最新研究。
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免疫治疗单药 ATLANTIC、BIRCH等多个研究评估了EGFR/ALK突变阳性患者使用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗疗效，从这些临床试验的结果来看，EGFR突变的晚期NSCLC患者，不论是一线还是二线及以上治疗患者，都不能从单药免疫治疗中获益。 靶向联合免疫治疗 现在，化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂已经是驱动基因阴性的肺癌患者的一线方案，那么靶向EGFR/ALK-TKI类药物和免疫强强联合能否提高达到最佳效果呢。目前进行的几个临床试验数据发现，“强强联合”非但没有提高疗效，反而放大了毒副作用。 一代TKI（易瑞沙- Keynote021研究）、三代TKI（奥希替尼-TATTON研究）、ALK抑制剂（克唑替尼、劳拉替尼- Checkmate370、JAVELIN Lung 101研究）联合免疫治疗小试牛刀，都以严重副作用宣告结束，唯独特罗凯联合K药或者O药不仅取得了比较好的治疗效果，而且副作用也可以耐受（Keynote021研究n=12研究人数少，仍待高水平临床研究验证）。 5 ~1 C$ z$ Y) U+ Q2 i
这种现象引发我的思考：在靶向和免疫治疗联合治疗中，不同的药物组合所产生的疗效和副作用存在明显差异，但这似乎是特定药物的特异性，而不是同类药物的特异性。所以在没有临床试验支持下，想尝试靶免联合治疗的患者，或者有临床数据支持、但随意更换同类药物组合的患者一定要三思而行，否则可能出现难以想象的严重后果。
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化疗+ 免疫治疗+抗血管靶向药物治疗 从前文我们可以看到，免疫细胞在“进军”肿瘤的道路上步步荆棘，单药治疗效果不太理想，但联合EGFR/ALK突变的特异性靶免药又往往给患者带来难以承受的副作用，那么我们如何突出重围，破解EGFR/ALK突变的魔咒呢。 于是就有科学家设想，能否考虑化疗+抗血管靶向药物+PD-1/PD-L1抑制剂的方式把“武林霸主”拉下神坛？ 一方面，让化疗杀伤肿瘤细胞，暴露抗原标签，提高肿瘤的免疫原性，使其更容易被免疫系统识别；另一方面，通过抗血管靶向药物梳理杂乱的肿瘤血供，改善肿瘤周边环境，有助于免疫细胞和化疗药物向肿瘤内部递送；此外，药物间的协同作用还可以解除驱动基因对免疫环境的抑制作用，“三强联合”的思路或许可提高免疫治疗的疗效。
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IMpower150研究就对这一思路进行了验证。该研究评估了atezolizumab（PD-L1抑制剂）联合贝伐珠单抗及卡铂+紫杉醇（ABCP）一线治疗晚期非鳞NSCLC的随机对照Ⅲ期临床试验。 / q) G0 a# v' Y5 e
该研究共设置了三个分组，分别是PD-L1抑制剂+化疗+贝伐单抗 VS 化疗+贝伐单抗 VS PD-L1抑制剂+化疗。此外，该研究中还纳入了部分EGFR突变患者（124例EGFR突变，其中91例敏感突变），在可分析预后的人群中，有58例EGFR敏感患者，50例既往接受过TKI治疗患者。 结果显示：ABCP组（n=26）对比BCP组(n=32)，中位OS提高了11.3个月（29.4个月 vs 18.1个月），HR=0.6（95%CI:0.31,1.14）。三组获益情况:ABCP＞ACP≈BCP。从这个结果我们可以看到：抗血管靶向药物在免疫治疗联合治疗中起到了“居中协调”的关键作用。 虽然该临床研究给EGFR突变的耐药患者带来了新的选择，但需要我们注意的是，该研究中的亚组分析并不是一个严格的随机对照试验结果——样本数量少，患者基线不一致，证据级别有限，而且该亚组中，四药联合组3-4级不良反应高达64%，所以我们在选择该治疗方案前，一定要充分考虑到获益可能及潜在的治疗风险。如果四药联合不能耐受，可以考虑单一化疗+抗血管靶向+免疫治疗或者抗血管靶向+免疫治疗的治疗模式。 0 M5 ?. z) S9 y8 B3 B& J+ v
免疫治疗与靶向序贯治疗 目前，已有许多的EGFR/ALK-TKI耐药患者纷纷开始尝试免疫治疗，等到免疫治疗耐药，肿瘤再次进展后，很多人又重新开始尝试新一轮的靶向治疗。 但请大家注意，纪念斯隆凯特琳癌症中心H A Yu等研究者发现在接受免疫治疗序贯奥西替尼的患者中，有15%出现了严重不良反应（主要是间质性肺炎和肠炎）。但是奥西替尼序贯免疫治疗或免疫治疗序贯其他EGFR-TKI的患者，未发现严重不良反应。严重的不良反应最常见于最后一次使用免疫药物到开始奥希替尼治疗间隔小于3个月的患者，且发生不良反应的患者大都需要接受激素治疗。
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该研究警示我们：EGFR/ALK-TKI耐药患者，免疫治疗后再次序贯TKI治疗（特别是奥西替尼），可能会增加毒副作用，因此我们要警惕可能出现的不良反应，做到早识别、早处理.
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; B* X7 x6 y; u总结 对于携带EGFR/ALK突变的患者，我们一定首选特异性靶向药物治疗，等到耐药后再考虑免疫治疗。其中具有T790M阴性、PD-L1高表达、TMB较高、有长期吸烟史等特征的患者可能更容易从免疫治疗中获益。
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截至目前，对于携带EGFR/ALK突变的肺癌患者，唯一有证据的治疗是化疗+抗血管靶向+免疫治疗，但副作用不可小觑，因此我们要根据自身的耐受程度，并谨慎评估获益情况及不良反应，跟有经验的医生充分沟通后，再决定最后的治疗方案。 . P* C; b* o/ c ?6 H @# D M, ]& q
参考文献 1.Chee Khoon Lee, MBBS(Hons), FRACP. Clinical and Molecular Characteristics Associated With Survival Among Patients Treated With Checkpoint Inhibitors for Advanced Non–Small Cell Lung Carcinoma A Systematic Review and Meta-analysis JAMA Oncology Published online December 21, 2017 (Reprinted) 2.Florian Guisier, Catherine Dubos-Arvis. Efficacy and safety of anti-PD-1 immunotherapy in patients with advanced Non Small Cell Lung Cancer with BRAF, HER2 or MET mutation or RET-translocation. Journal of Thoracic Oncology 22 December 2019 3.Antonio Santaniello 1,y, Fabiana Napolitano 1,y , Alberto Servetto 1 Tumour Microenvironment and Immune Evasion in EGFR Addicted NSCLC: Hurdles and Possibilities. Cancers. Published: 24 September 2019 4.Anqi Lin, Ting Wei, Hui Meng. Role of the dynamic tumor microenvironment in controversies regarding immune checkpoint inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR mutations. Molecular Cancer (2019) 18:139 5. J.Mazieres1*, A. Drilon2, A. Lusque3.Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: resultsfrom the IMMUNOTARGET registry. Annals of Oncology 0: 1–8, 2019
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