帕妥珠单抗又一适应症在中国获批，开启HER2阳性晚期乳腺癌治疗新格局

帕妥珠单抗又一适应症在中国获批，开启HER2阳性晚期乳腺癌治疗新格局

2019年12月10日， 罗氏制药中国宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了帕捷特（帕妥珠单抗）联合赫赛汀（曲妥珠单抗）和多西他赛联用于尚未接受抗HER2治疗或化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线标准治疗方案。

帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶联合多西他赛是国际上治疗HER2阳性晚期乳腺癌的标准一线治疗。该方案的获批，不仅对国内患者来说意义重大，也实现了我国HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗方案的逐步国际化，将为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来更久的生存获益，有助于实现乳腺癌诊疗的慢病化管理，使晚期乳腺癌摆脱“绝症”成为可能。

晚期乳腺癌患者生存率仅20%

乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤，位居女性恶性肿瘤发病的首位。约3%～10%的妇女在确诊时已有远处转移 。早期患者中，30~40%会发展为晚期乳腺癌，5年生存率仅20%，总体中位生存时间仅为2~3年。

HER2又称人表皮生长因子受体-2，是重要的乳腺癌预后判断因子，HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌的20%-30%。

对于HER2阳性乳腺癌，癌细胞内HER2基因高度表达，因此就会有太多HER2蛋白出现在这些癌细胞表面，称之为HER2蛋白过表达。HER2蛋白的过表达，就会刺激癌细胞疯狂增长，侵袭性增加，复发和转移相对较快。

所以HER2阳性乳腺癌患者具有病情进展迅速、易发生淋巴结转移、化疗缓解期短、内分泌治疗相对耐药等特点，给临床治疗带来不少的困难，患者生活质量整体偏低。

而帕妥珠单抗和曲妥珠单抗加化疗的双重HER2阻断一线治疗方案，给HER2阳性乳腺癌带来了更好的疗效和更长的生存期。

妥妥双靶将改写晚期治疗结局

本次帕妥珠单抗HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗适应症获批主要是基于持续长达8年随访的CLEOPATRA临床研究和来自中国人群的PUFFIN研究两项研究结果。

CLEOPATRA研究
CLEOPATRA研究是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组808例HER2阳性晚期转移性乳腺癌患者。

CLEOPATRA研究结果显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛可以使HER2阳性晚期乳腺癌患者无进展生存期（PFS）延长51%，达到18.7个月，患者总生存期（OS）延长40%，生存期可延长至近5年。

2019 ASCO会议上公布了该研究中位随访99个月的结果，最长随访时间120个月，结果显示帕妥珠单抗的获益持续存在。最终，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组的中位OS为57.1个月，对照组为40.8个月，提高了16.3个月。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛治疗组37%患者达到八年生存，显著高于曲妥珠单抗组的23%。

这项研究研究首次证明在曲妥珠单抗联合化疗基础上增加帕妥珠单抗能够改善HER2阳性晚期乳腺癌的无进展生存和总生存。该研究长期的随访观察也肯定了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案的安全性。

到目前为止，国内外指南一致推荐帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗作为HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的标准方案。

中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长江泽飞教授介绍道：“CLEOPATRA研究今年公布了一个8年的随访结果，患者8年的总体生存率接近40%。在乳腺癌的治疗领域中，我们很难有观察时间如此之久的研究，因为毕竟是晚期患者。从CLEOPATRA研究结果中不难看出，在接受妥妥双靶治疗后，绝大多数患者能够实现长久的生存获益。”

CLEOPATRA研究在国际上晚期HER2阳性乳腺癌患者的取得的成果是突破性的，但其入组的中国患者数量有限，因此开展了基于中国人群的PUFFIN研究。

PUFFIN研究
PUFFIN研究是CLEOPATRA的桥接研究，其研究设计与CLEOPATRA研究类似，同样是Ⅲ期随机双盲安慰剂对照的研究，入组的243例HER2阳性晚期乳腺癌皆是中国患者，按照1:1的随机分组，分别给予“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛”和“安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛”的方案。

其研究结果和以往CLEOPATRA的研究结果相似。PUFFIN研究中的无进展生存期（PFS）获益趋势和全球数据是一致的。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组较对照组患者的复发和死亡风险降低了31%，目前帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组的中位PFS为14.5个月，对照组为12.4个月。

从CLEOPATRA到PUFFIN这两个临床试验我们可以看到，无论是外国人还是中国人，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛治疗比曲妥珠单抗单靶治疗能够进一步的延长无进展生存期（PFS）。

牵头PUFFIN研究的国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授指出：” PUFFIN研究证明了妥妥双靶在中国HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效和国际CLEOPATRA研究的高度一致性。证实了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案在中国患者身上同样具有安全性和生存获益，为中国患者更加放心地使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案提供了有力的循证医学证据。相信随着更长的随访时间，我们也将看见PUFFIN研究中总生存期（OS）会展现出让国人惊艳的数据，进一步推动我国HER2阳性晚期乳腺癌的诊疗格局变化。”

除此之外，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗也能为HER2阳性晚期乳腺癌患者在一线治疗中带来全面获益。其疗效不受既往接受(新)辅助曲妥珠单抗治疗、年龄、激素受体状态的影响，在发生脑转移、内脏转移、骨转移的HER2阳性晚期患者中同样能保持显著获益，给所有晚期患者带来曙光，让晚期乳腺癌摆脱“绝症”成为可能。

双药进入医保，减轻经济压力

2018年12月，帕妥珠单抗首个适应症在中国获批，用于联合曲妥珠单抗和化疗对高复发风险的 HER2 阳性早期乳腺癌患者开展辅助治疗，显著降低了高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的复发风险，标志着中国抗HER2治疗正式进入双靶时代。

2019年8月，中国国家药品监督管理局批准了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗，用于HER2阳性的局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径>2cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗，作为早期乳腺癌整体治疗方案的一部分，为HER2早期乳腺癌患者提供了全新的术前治疗选择。

如今，帕妥珠单抗HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗适应症的获批已经是第三个在中国获批的适应症。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗治疗已经为患者构建起从起始的新辅助阶段到术后的辅助中、乃至晚期治疗中全程的HER2抑制管理，对我国乳腺癌的全流程规范化诊疗具有积极的促进意义。

近期医保谈判已尘埃落定，双靶治疗方案中的曲妥珠单抗成功通过国家医保谈判续签，且新增了新辅助治疗适应症；而帕妥珠单抗用于HER2阳性的局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者的新辅助治疗和用于具有高复发风险HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗也都首次被列入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。

相信在国家医保政策的庇护下，患者用药的可及性将得到大幅改善，越来越多的乳腺癌患者能够接受到规范的双靶治疗，并从中获益。

参考文献：
[1]Swain SM，Baselga J，Kim SB，et al.Pertuzumab，trastuzumba，and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer [J].N Engl J Med，2015,372（8）：724-734.
[2]《中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识（2018 版）》, 中华肿瘤杂志 2018 年 9 月第 40 卷第９期
[3]Swain SM, et al. ASCO.2019. abstract 1020
[4]Binghe Xu, et al. 2019 ASCO. Abstract 1026
[5]Russillo M A, et al. In Vivo. 2018 Jul-Aug; 32(4): 839-842.