“国际肺癌知晓月——肺常呵护”系列报道丨药物的疗效与减轻副作用，鱼与熊掌可否...

“国际肺癌知晓月——肺常呵护”系列报道丨药物的疗效与减轻副作用，鱼与熊掌可否兼得?

前言:

每年11月是国际肺癌知晓月，根据国家癌症中心发布的《2017中国肿瘤登记年报》显示，每年新发癌症病例达429万，其中肺癌是“首凶”，发病率与死亡率都位居第一，预计到2025年，我国肺癌患者总数将达到100万，可能会成为世界第一肺癌大国。为了让更多与癌共舞的小伙伴能够了解现今有关肺癌治疗重点的全球科研与临床进展，我们于11月启动“国际肺癌知晓月——肺常呵护”系列报道文章。

对于晚期肿瘤患者而言，治疗的目的不仅是希望能够有更长的生存时间、更好的生存质量。因此，在选择治疗药物时，就会要求其有良好的效果，还要有尽可能低的毒副作用。

塞瑞替尼作为一种二代ALK抑制剂，最初被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）患者，服用方式为750mg空腹服用。2018年ESMO大会上公布的ASCEND-8研究发现，采用塞瑞替尼450mg/天随餐服用方式相比750mg/天空腹服用方式能达到更好的疗效，且胃肠道毒性更小[1]。今天我们和大家聊一聊塞瑞替尼的“演变史”。

如何保证药物的疗效又能减轻副作用是最大的难题之一

自2007年在NSCLC患者中发现ALK基因融合以来，ALK酪氨酸激酶抑制剂已被FDA批准用于治疗ALK+ NSCLC。随着一代ALK抑制剂耐药问题的涌现，药效强度和选择性更优的二，三代ALK抑制剂不断出现，塞瑞替尼正是其中一种。

基于ASCEND-1研究，塞瑞替尼以750mg/天空腹服用的获批剂量正式面世。该研究奠定了塞瑞替尼在克唑替尼耐药后的二线疗效，有效率达56%，PFS可以达到6.9个月[2]。

后期的ASCEND-4研究推动塞瑞替尼向一线的获批。该研究入组了376例为未接受过治疗的ALK阳性晚期非鳞非小细胞肺癌患者，按1:1比例将患者随机分配进塞瑞替尼组(n=189，750mg/天)和化疗组(n=187)。

研究结果显示，相比于化疗，塞瑞替尼可以明显改善ALK阳性肺癌患者的无进展生存期(PFS)，亚洲人群的PFS 达到26.3个月。同时，塞瑞替尼治疗的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)均更高，塞瑞替尼组的ORR达到了72.5%，而化疗组仅为26.7%；塞瑞替尼组的中位DOR为23.9个月，而化疗组仅为11.1个月[3]。

由于中国人缺少早癌筛查的意识，很多肺癌患者在确诊的时候已经是中晚期，错过了手术的机会，身体饱受肿瘤的折磨。如果靶向药的副作用比较大，患者不耐受，那么患者可选择的治疗方式就很有限。所以，如何保证药物的疗效又能减轻副作用，是摆在医疗工作者面前最大的难题之一。

ASCEND-8研究: 探索药物更安全、有效的使用方法及剂量

研究证实，药物随餐服用在食物的包裹下，可一定程度的减少、缓解胃肠道不良反应；同时脂溶性药物会刺激肠道胆盐分泌，加速药物吸收，可能改变药物在患者体内的血药浓度。

因此，为进一步探索塞瑞替尼更安全、有效的使用方法及剂量，一项多中心、随机、对照Ⅰ期临床研究ASCEND-8研究随即开展。ASCEND-8研究不同剂量及给药方式的疗效和安全性。研究联合了全球18个国家共49个中心，入组137例患者分三组：750mg空腹服用（前期临床研究的标准剂量）、450mg随餐服用、600mg随餐服用。

结果显示，450 mg 随餐服用组与750 mg空腹口服组两者稳态血药浓度相当。

图文：药代动力学结果

来源：J Thorac Oncol. 2017;12(9):1357-1367.

经第三方评估，塞瑞替尼450 mg/天随餐服用组、750 mg/天空腹服用组的客观缓解率（ORR）分别为78.1%和75.7%；疾病控制率（DCR）分别为90.4%和90.5%；中位缓解持续时间（DOR）塞瑞替尼450 mg/天随餐服用组尚未达到， 750 mg/天空腹服用组为15.4个月。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2018年会公布的数据显示，塞瑞替尼450 mg随餐服用组随访已经超过25个月，但一线中位PFS经第三方评估仍未达到。

而塞瑞替尼调整为450mg/天随餐服用的方式后， 只有一位患者由于胃肠道不良反应（呕吐）发生剂量调整，没有患者因胃肠道毒性造成停止药物使用[1]。

胃肠不良反应结果及减量停药率

来源：Byoung Chul Cho et, al. Journal of Thoracic Oncology 2019

这项研究结果表明，采用塞瑞替尼450mg/天随餐服用在安全性等方面明显优于750mg/天空腹服用的治疗模式, 明确告诉我们改善用药方式、采用小剂量后毒副作用更小、提高患者的生活质量，进而可以提升疗效。

塞瑞替尼450mg/天随餐服用在真实世界研究中的验证

今年世界肺癌大会(WCLC)四川省肿瘤医院的李娟教授等人公布了一项塞瑞替尼的真实世界研究(RWS)[4]。研究纳入了四川省8个中心51例在2018年10月至2019年3月接受塞瑞替尼450 mg/天随餐治疗治疗的ALK或ROS1阳性的NSCLC患者。

真实世界研究中的中国患者使用塞瑞替尼450 mg/天随餐治疗因不良事件（AE）停药方面，仅有2例患者进行了剂量下调；不良事件以1/2级为主。较ASCEND-8研究塞瑞替尼450 mg/天随餐治疗组呕吐和恶心约减少了1倍，较ASCEND-4研究减少了2倍。

真实世界研究往往更能反应临床中的实际情况，此次中国研究进一步佐证减量随餐给药方案更优。

2019 WCLC研究: 塞瑞替尼治疗的跨研究间接研究

在今年WCLC大会上，曾任职于中国复旦大学附属肿瘤医院临床统计中心统计师梁斐教授带来的塞瑞替尼450mg/天随餐口服与阿来替尼用于ALK阳性非小细胞肺癌患者一线治疗疗效跨研究间接研究，所展示出的结果令人欣喜[5]。

研究者分析了包括ALEX、ASCEND4、ASCEND8等在内的多项临床研究，通过Bucher Anchor-Based间接分析，间接对比了塞瑞替尼450mg/天随餐口服与阿来替尼600mg bid的无进展生存（PFS）差异。

分析发现，塞瑞替尼450mg/天随餐口服治疗方式与阿来替尼600mg bid疗效相当，且塞瑞替尼的疾病进展或死亡风险相对略低。

研究证实: 重视患者生活质量，药效与安全性可以兼顾

综合这三个临床研究，我们可以看出，塞瑞替尼的剂量从750mg/天空腹服用减少到450mg/天随餐服用，患者体内的血药浓度是相当的。由此，塞瑞替尼450mg/天随餐服用剂量能让更多患者从中受益，从不耐受到耐受，从耐受到不影响生活，不仅给患者多了一种治疗选择，也确实提高了患者的生活质量。ASCEND-8研究也不禁让我们反思，既往认为标准的用药剂量、用药方式可能需要调整，优化剂量可能会带来更少的毒副作用，同时并不影响疗效，甚至有可能进一步提高疗效。

目前很多抗肿瘤治疗主要指标多为缓解率、生存率等，并没有把剂量爬坡的问题做好，实际上即使客观指标较好，患者受副反应困扰，自身感觉可能并不舒适，生活质量也随之下降。ASCEND-8研究的吸引力不仅是一组科学的数据，更在于它的人性化，关注到了患者的自身感受，以及医护工作者们对患者的关心与爱护。

声明：
本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据。

参考来源：

[1]. Cho BC. et al. 2018 ESMO LBA59
[2]. Lancet Oncol. 2016; 17: 452–463
[3]. Lancet.2017;389(10072):917-929
[4]. Y.Tian，et al. WCLC2019.
[5]. 医学界肿瘤频道《网络META分析揭示不同ALK抑制剂疗效比较丨WCLC 2019》

四种成份一个都不能少！说得太好了！
我们一定要遵照上面所要求来吃提升体重加强免疫力与癌共舞。

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满满的正能量都是好消息，要尽量做到鱼与熊掌可以兼得，饮食与服药时间都是可以调整的。

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