与癌共舞

  • 患者服务: 与癌共舞小助手
  • 微信号: yagw_help3

QQ登录

只需一步,快速开始

开启左侧

2017-ASCO阿帕替尼在肿瘤治疗中的研究进展

  [复制链接]
488 0 瓶子 发表于 2019-6-23 23:58:44 |

马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。

您需要 登录 才可以下载或查看,没有帐号?立即注册

x
本文转自公众号:医悦汇

肿瘤血管系统的形成和生长,依赖于血管内皮生长因子(VEGF)。阿帕替尼是一种新型口服的小分子抗血管生成抑制剂,通过特异性抑制血管内皮细胞生成因子一2(VEGFR一2)的酪氨酸激酶活性,从而达到抑制肿瘤血管生成、生长及转移的效果,发挥抗肿瘤作用。阿帕替尼最初在胃癌治疗中取得成效,随后在乳腺癌、肺癌、肝癌以及软组织等肿瘤中亦发现了其应用前景。本文将阿帕替尼在我国多种实体肿瘤中的最新临床试验进行综述,使读者更加全面地认识阿帕替尼,为临床实践提供参考,并期望为恶性肿瘤患者的治疗带来一些新的选择。

阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成制剂,可高度选择性地结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体-2 (vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR-2),从而抑制肿瘤血管生成,抑制肿瘤生长[1]。由于阿帕替尼在胃癌的Ⅲ期临床试验中显示出良好的生存获益,该药于2014年10月被我国食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市用于晚期胃腺癌或胃一食管结合部腺癌三线或三线以上的治疗[2]。目前尚未批准用于治疗其他恶性肿瘤,但是已在种实体瘤中开展临床试验。本文就阿帕替尼治疗恶性肿瘤的2017-ASCO研究新进展作一综述。

                       阿帕替尼的作用机制及基础研究进展

         在生理状态下,血管生成是新生血管形成以维持周围组织氧供、营养及灌注压的过程。但是,当血管生成不受调控时,例如发生肿瘤,血管生成就是一种病理因素,这将明显加重患者的临床表现。肿瘤中的新生血管提供了肿瘤发展所需要的氧气以及微环境,因此,现在将血管生成看作是肿瘤的特征之一[3]。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成过程中起重要作用,而血管内皮细胞生长因子受体VEGFR家族蛋白包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3[1]。在这些受体中,VEGFR-2作为酪氨酸激酶发挥活性的关键调控点,其与实体肿瘤中的血管病态生成具有最重要的关联[4]。
       阿帕替尼是一种具有高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性以及中度抑制c-Kit和c-Src酪氨酸激酶活性的小分子抗血管生成药物[5-6]。阿帕替尼与VEGF-2结合后,阻断了VEGF与VEGFR一2相结合引起的VEGFR-2的自动磷酸化,从而可以抑制随后的相关信号转导,达到抑制血管生成的目的[7]。
2017 ASCO有三项基础研究,王广基教授报道了阿帕替尼联合多西他赛治疗NSCLC细胞移植瘤小鼠及其药代动力学的物质研究,研究发现阿帕替尼与多西他赛联合给药后抑制肿瘤效果显著优于单药多西他赛,抑瘤率增加了28%,死亡率降低了16.7%,并且长期给药后,阿帕替尼显著增加多西他赛在肿瘤组织中的药物浓度,对血、心、肝、肺、肾没有显著影响,只对肠和脾略有增高。梁丽教授报道了阿帕替尼增强吉非替尼在NSCLC中的抗肿瘤活性,与单药相比,阿帕替尼与吉非替尼联合使用显著抑制肿瘤生长,支持了阿帕替尼联合吉非替尼等EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌的临床应用。程向东教授报道了阿帕替尼联合紫杉醇和5-FU用于胃癌转化的体内外研究,研究结果显示阿帕替尼联合紫杉醇或5-FU对抗肿瘤具有协同增效的作用,阿帕替尼联合紫杉醇/S-1用于晚期不可切除胃癌的转化治疗,转化率为100%,疗效确证且安全性可靠。


                   阿帕替尼在胃癌中的研究进展
    胃癌是全球最常见的恶性肿瘤,其死亡率在各种癌症中排第3位,仅次于肺癌和肝癌[8]。由于早期症状不典型,约65%-70%的胃癌患者在确诊时已是胃癌晚期,尽管已有多种化疗药物用于晚期胃癌标准一线或二线治疗,但是在二线治疗失败后缺乏公认的标准治疗方案。
    在亚洲,二线方案治疗失败的晚期胃癌患者数量在不断上升。因此对于后续治疗的需求非常迫切。阿帕替尼是首个发现的对亚洲晚期胃癌患者有确切疗效的小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制剂,对作为晚期胃癌患者的三线治疗具有重要意义[9]。
    前期研究显示在I期临床试验中口服阿帕替尼最大耐受剂量850 mg每日1次,具有良好的生物利用度[10]。在Ⅲ期临床试验中,267例晚期胃癌患者按2:1的比例分别纳入阿帕替尼组(850 mg,口服,每日1次,28天为1个周期)和安慰剂组,阿帕替尼组与安慰剂组的中位OS分别为195天和140天(P<0.016),中位PFS分别为78天和53天(P<0.001)。阿帕替尼组和安慰剂组的客观有效率分别为2.84%和0。阿帕替尼组疾病控制率为42.1%,安慰剂组则为8.8%(P<0.001)[11]。
    2017 ASCO有两项相关研究,李进教授报道了抗血管生成不良事件的早期发生可作为阿帕替尼抗肿瘤活性的潜在生物标记的研究,回顾性研究了2想临床研究的269例胃癌患者,有150例患者接受阿帕替尼(850 mg每日1次或425 mg每日2次)后4周内出现高血压、蛋白尿和手足皮肤反应的一种不良事件,其中88例患者只发生其中一种不良事件,48例患者发生其中的两种不良事件,只有4例患者三种不良事件均发生。大部分患者在治疗期间就发生不良事件:最初4周出现这三种不良事件的患者占整个研究过程中出现不良事件的患者比例为84.7%。阿帕替尼治疗最初4周内,相比未发生早期不良事件(AEs)的患者,发生AEs的患者mOS(169天 vs 103天,p=0.0039)和mPFS(86.5天 vs 62天,p=0.001)均显著延长。阿帕替尼最初4周有AEs和无AEs的疾病控制率分别为54.67%和32.77(p=0.007),AEs的发生与死亡风险降低了36%(p=0.001)、疾病进展风险降低了31%(p=0.001)和疾病控制率增加167%(p=0.001)显著相关。
陈嘉教授报道了阿帕替尼治疗APF阳性晚期胃癌的探索性临床研究,针对于16例III-IV的AFP阳性胃癌患者,以阿帕替尼500 mg每日1次治疗只至疾病进展或死亡,其中可评估例数共14例,其中CR 0例,PR 2例,SD 10例,PD 2例,治疗有效率(CR+PR)为14.3%,在用药期间,不良事件发生率为87.5%,其中以高血压、骨髓抑制、腹痛多见。由此可以看出,对于甲胎蛋白(AFP)阳性的晚期胃癌患者,阿帕替尼有效且不良反应可耐受。

   
                                                     
                 阿帕替尼在非小细胞肺癌中的进研究展

             肺癌是男性最常见的恶性肿瘤 ,同时也是男性癌症死亡的首要因素,女性癌症死亡的第二大因素[12-13]。在肺癌中最常见的为非小细胞肺癌(NSCLC),约占肺癌总数的85%, 其中大约75%的NSCLC在确诊时已是晚期[14]。尽管部分患者可以采取手术切除或者化疗等治疗,但是治疗手段依然有限,以铂类为基础的全身化疗依然是最主要的治疗方式[15]。阿帕替尼也作为其中之一参与晚期NSCLC的临床试验。
              近期Ding等[16]报道了2例晚期NSCLC患者分别在一线和三线化疗失败后采用阿帕替尼治疗。2例患者均给予阿帕替尼850 mg,每日1次,28天为1个周期。第1例患者中位PFS达到4.7个月,另1例患者中位PFS则接近6个月。在治疗期间,患者出现高血压、手足综合征,但均能耐受。尽管2例患者存在一定个体差异,但阿帕替尼在NSCLC中的疗效得以体现。
      2017 ASCO有六项相关研究,梁丽教授报道了EGFR TKI耐药后联合阿帕替尼二线治疗的前瞻性研究,共入组16例EGFR TKI耐药的NSCLC患者,有2例分别在第4天和第10天由于不良反应而停药,可评价例数14例,其中PR 4例(28.6%),SD 10例(71.4%),ORR为28.6%,DCR为100%,中位PFS为4.6月,主要的不良事件为高血压、乏力、手足皮肤反应以及腹泻。王思愚教授报道了阿帕替尼单药治疗晚期NSCLC前瞻性研究,共纳入33患者以阿帕替尼250 mg每日1次治疗,其中PR 3例(9.1%),SD 14例(42.4%),ORR为9.1%,DCR为51.5%,患者的中位PFS为4.0月(95%CI,0-8.0),其中鳞癌患者中位PFS(5.5月)略长于腺癌患者(4.0月)(P=0.245),主要的不良事件为高血压、手足皮肤反应、蛋白尿。
    石远凯及许建萍教授报道了阿帕替尼治疗晚期NSCLC的回顾性研究,共纳入25例患者以阿帕替尼500 mg每日1次治疗,全部患者中位PFS为5.17月,二线患者的中位PFS为7.37月,三线及以上患者的中位PFS为5.17月,二线治疗及三线治疗患者的客观反应率ORR分别为0%和16.7%,疾病控制率DCR分别为61.5%和75%,这提示,对于三线及以上治疗患者的客观反应率ORR更高,疾病控制率DCR也更高。该研究中心同时报道了阿帕替尼联合埃克替尼治疗晚期NSCLC的回顾性研究,共纳入27例患者以阿帕替尼500 mg每日1次联合埃克替尼125 mg每日三次治疗,全部患者中位PFS为5.33月,二线患者的中位PFS尚未达到,三线及以上患者的中位PFS为5.33月,二线治疗及三线治疗患者的客观反应率ORR分别为7.1%和15.4%,疾病控制率DCR分别为78.6%和84.6%,与前一研究结果相似,对于三线及以上治疗患者的客观反应率ORR更高,疾病控制率DCR也更高。
    戴广海教授报道了阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期NSCLC的回顾性研究,共入组12例以阿帕替尼250 mg每日1次联合替吉奥40-60 mg每日2次治疗,其中可评估10例,PR为5例(50%),SD(30%),ORR为50%,DCR为80%,主要不良事件为高血压、口腔黏膜炎、手足皮肤反应。张晓春教授报道了阿帕替尼治疗EGFR-TKIs耐药NSCLC的临床观察研究,以阿帕替尼250 mg或500 mg每日1次治疗,观察用药2个月的疗效,其中PR为2例(25%),SD为6例(75%),主要不良反应为高血压,约占50%,其研究结果与梁丽教授团队的结论基本一致。

                               阿帕替尼在内分泌肿瘤中的研究进展

      骨肉瘤及软组织肉瘤是常见的恶性肿瘤。由于缺乏有效药物,晚期肉瘤预后差。2017 ASCO中有3项国内最新研究,姚阳教授报道了阿帕替尼治疗转移性骨肉瘤的多中性回顾性研究,共纳入26例患者以阿帕替尼500 mg每日1次或250 mg每日2次治疗,其中一线、二线治疗各13例,转移灶有肺转移(84.6%)、肺+骨转移(11.5%),骨转移(3.8)。阿帕替尼对骨肉瘤转移的疗效结果:ORR(CR+PR)为42.3%,DCR(CR+PR+SD)为80.8%。阿帕替尼二线治疗骨肉瘤的疗效更佳,中位mPFS达到8个月,优于索拉非尼单药。屠重棋教授开展了阿帕替尼治疗中国骨肉瘤患者回顾性研究,共纳入34例患者以阿帕替尼250-500 mg每日1次治疗,其中CR为1例(2.9%),PR为6例(17.6%),SD为25例(73.5%),PD为2例(5.9%),ORR为20.5%,DCR为94.1%,由此可见,阿帕替尼可以有效治疗骨肉瘤患者,并且安全性良好。关于软组织肉瘤,杨武威教授报道了阿帕替尼对晚期软组织肉瘤的回顾性研究,共纳入31例患者以阿帕替尼450 mg每日1次治疗,其中1例为辅助性治疗,30例为挽救性治疗,共有24例可评估,PR为8例,SD为10例,ORR为33.3%,DCR为75%,mPFS为4.3个月,主要不良事件为乏力(54.8%),高血压(45.2%),手足综合反应(38.7%),消化道反应(38.7%)。

                                       阿帕替尼的不良反应
    高血压、手足综合征和蛋白尿是抗血管生成药物最常见的不良反应。在阿帕替尼治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床试验中,患者对阿帕替尼的耐受性整体较好。不良反应的发生率超过5% ,常见的不良反应为手足综合征、高血压、蛋白尿、血小板减少、贫血、乏力及转氨酶升高。其中最常见的3~4级不良反应为高血压。在每Et 850 mg阿帕替尼组中高血压的发生率为8.51% ,而在每日2次425 mg阿帕替尼组中,高血压的发生率为10.86%。乏力较为常见,在安慰剂组、每日850 mg阿帕替尼组、每日2次425 mg阿帕替尼组中的发生率分别为10.4%、17%、15.2%,而其中3-4级乏力的发生率为2%。蛋白尿的发生率和其他VEGFR拮抗剂的研究报道相似,仅有4%的接受阿帕替尼治疗的患者出现3级蛋白尿,其中无1例患者出现肾小球性肾炎。血液学毒性发生率低,无1例患者出现3~4级骨髓抑制。整体来看,每日850mg阿帕替尼组的不良反应发生率较每日2次425 mg阿帕替尼组低。因此,在阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识中,推荐阿帕替尼850 mg,每日1次,当出现-4级不良反应时,暂停用药,待不良反应恢复至1级时,调整药物剂量至每日750 mg,如症状仍无明显缓解,调整剂量至每日500 mg。阿帕替尼用于肺癌、乳腺癌等肿瘤治疗时的不良反应,与其在治疗晚期胃癌时出现的不良反应类似,其安全性确定。
             阿帕替尼作为新型VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂在抑制肿瘤细胞增殖、转移以及小血管生成等方面已展现出良好的疗效,在多种实体肿瘤中已展现其优越性,尤其是作为晚期胃癌的三线治疗已形成专家共识。但临床上仍然存在许多问题和局限性:哪些人群使用阿帕替尼获益最大、不良反应和疗效之间是否存在正相关、与化疗联用是否能提高患者生存获益及将阿帕替尼作为二线甚至是一线用药能否提高患者生存获益等,均需要进一步密切观察和积累证据,以进一步规范阿帕替尼的使用。同时阿帕替尼除了在胃癌中的应用相对比较成熟,在其他的实体肿瘤中阿帕替尼的应用仍处于探索阶段。因此,需要我们在临床工作中继续发掘。相信经过大家的努力,阿帕替尼在实体肿瘤中一定能形成更加规范、有效的使用。

参考文献:
[1] Ding J, Chen Dai xJ et a1. Simultaneous determination of apatinib and its four major metabolites in human plasma using liquid chromatography。tandem mass spectrometry and its application to a pharmacokinetic study[J]. J of chromato,2012,895(7): i08—115.
[2] Qin SK, Li J. Experts consensus on the clinical application of apatinib in gastric cancer treatment[J].Chin Clin Oncol, 2015,2O(9): 841—847.
[3] Zhao Y, Adjei AA. Targeting Angiogenesis in Cancer Therapy: Moving Beyond Vascular Endothelial Growth Factor. Oncologist. 2015 Jun;20(6):660-73.
[4] Roviello G, Ravelli A, Polom K, et a1.Apatinib: A novel receptor tymsine kinase inhibitor for the treatment of gastric cancer. Cancer Lett, 2016,372(2): 187—191.
[5] Zhang H.Apatinib for molecular targeted therapy in tumor. Drug Des Devel Ther, 2015, 9(II):6075-6081.
[6] Tian S, Quan H, Xie C, et a1. YN968D1 is a novel and selective inhibitor of vascular endothelial growt h factor receptor-2 tyrosine kinase with potent activity in vitro and in vivo. Cancer Sci, 2011, 102(7): 1374—1380.
[7] Scott AJ, Messersmith WA, Jimeno A. Apatinib:a promising oral antiangiogenic agent in the treatment of multiple solid tumors. Drugs Today(Barc), 2015, 51(4): 223—229.
[8] Torte LA, Bray F, Siegel RL, et a1. Global cancer statistics,2012. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2): 87-108.
[9] Li K, Li J. Current Molecular Targeted Therapy in Advanced Gastric Cancer: A Comprehensive Review of Therapeutic Mechanism, Clinical Trials, and Practical Application. Gastroenterol Res Pract. 2016;2016:4105615.
[10] Ulahannan SV, Rahma OE, Ouffy AG, et a1. Identification of active chenmtherapy regimens in advanced biliary tract carcinoma: a review of chemotherapy trials in the past two decades. Hepat Oncol, 2015, 2(1): 39-50.
[11] Brower V. Apatinib in treatment of refractory gastric cancer. Lancet Oncol, 2016, 17(4): e137.
[12] Jemal A,Bray F,Center MM,et a1.Global cancer statistics.CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.
[13] Torre LA,Siegel RL,Jemal A.Lung Cancer Statistics[J].Adv Exp Med Biol,2016,893:1-19.
[14] Langer CJ,Mok T,Postmus PE.Targeted agents in the third-/fourth-line treatment of patients with advanced(stage III/IV)non-small cell lung cancer(NSCLC).Cancer Treat Rev,2013,
39(3):252—260.
[15] Zhong A,Xiong X ,Shi M ,et a1.The eficacy and safety of pemetrexed-based doublet therapy compared to pemetrexed alone for the second-line treatnlent of advanced non-small-cell lung cancer:an updated meta—analysis[J].Drug Des Devel Ther, 2015, 9: 3685-3693.
[16] Ding L, Li QJ, You KY, et a1. The use of apatinib in treating nonsmall cell lung cancer. Medicine, 2016,95(20):e3598.
[17] Siegel RL,Miller KD,Jemal A.Cancer statistics,2016[J].CA Cancer J Clin,2016,66(1):7-30.
[18] Hu X,Zhang J,Xu B,et a1.Muhicenter phase II study of apatinib,a novel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients withmetastatic triple-negative breast cancer. Int J Cancer,2014,135(8):1961—1969.

欢迎关注与癌共舞订阅号,或加入与爱共舞微信群一起探讨!

发表回复

您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

  • 回复
  • 转播
  • 评分
  • 分享
APP下载
扫一扫,关注论坛微信
帮助中心
网友中心
购买须知
支付方式
服务支持
资源下载
售后服务
定制流程
关于我们
关于我们
友情链接
联系我们
关注我们
官方微博
官方空间
微信公号
快速回复 返回顶部 返回列表