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3522 13 盛开的罂粟花 发表于 2019-6-2 15:13:30 |

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2019ASCO开幕大惊喜! 奥希替尼耐药有救了!

原创:翳安医学部找药宝典昨天



2019年众人翘首以盼的肿瘤盛会ASCO在美国时间5月31日终于揭开帷幕。大会第一天旗开得胜,不少的新药新数据已登上讲台。在肺癌会场,对于目前热议的EGFR耐药后处理,更是接连报出了许多新药和新方案,数据闪亮全场,给靶向耐药后患者带了新希望。小编在这里抢先给大家报道会议上的重点耐药处理结果。





会上专家指出,EGFR敏感突变(19del/21L858R)的患者一线方案分为直接用三代TKI奥希替尼或用1/2代TKI,当然一线用三代数据更好,而一线用1/2代后出现T790M阳性便可序贯三代。奥希替尼可说是EGFR突变的最后防线,一旦耐药临床解决困难。另外,1/2代TKI耐药后无T790M突变也不好处理。对此,会议上报道的新方案各显神通,从不同角度切入克服耐药,以下将介绍四大最新耐药处理方案。





新药!U3-1402治EGFR-TKI耐药后,控制率达100%!




耐药新探索:HER3表达广泛存在于EGFR突变患者,新药U3-1402应运而生

专家表示,要逐一研发针对耐药机制的靶向治疗不太现实,因此从不同患者耐药机制可能有重叠部分的另一角度出发进行探索。果不其然,在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3(ERBB3)表达。对此研发了新药U3-1402。



该药是靶向HER3的一款ADC(抗体偶联药物),用全人源化HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起,使抗体上连接更多细胞毒素,从而可能具有更强杀伤肿瘤的效果。



在前期临床前研究中,U3-1402对有HER3表达的EGFR靶向耐药模型展现了强大的抑制能力,疗效可见于各种耐药机制类型。



对不同的耐药机制都见效,控制率满分!


在全球性1期临床研究中纳入了EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。这些患者都是在既往接受EGFR-TKI(包括1/2代TKI及奥希替尼)之后疾病进展。
结果表明,在能够接受评估的16名患者中,所有患者的肿瘤都有减小,中位减小比例为29%(肿瘤缩小范围3%-80%),DCR(疾病控制率)达到100%!重点是,U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活(包括C797S、HER2、CDK4)都有疗效!



截至2019年2月25日,16位患者仍在接受治疗。下图所示,各个入组可评估的患者都出现了HER3不同水平表达。HER3表达及疗效持续时间似乎并无直接关系。



U3-1402的安全性良好,大部分为1-2级AE(不良反应),只有1例因AE而停药。

从初步数据来看,该药治疗EGFR靶向耐药的潜力十足,达到了100%的控制率,有望成为EGFR-TKI不同耐药机制的治疗新突破。





新药JNJ-372闪亮登场,C797S、20ins MET均靠谱!



对EGFR各突变亚型都见效,后线有效率30%!

新药JNJ-372为EGFR及cMET双抗。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变(包括敏感突变、20ins及其他罕见突变)晚期NSCLC患者,接受JNJ-372治疗。

结果亮眼,在后线治疗中,ORR达到了30%之高,并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变,MET扩增,既往对奥希替尼耐药。



攻克难治性20插入突变,有望成为波奇替尼耐药后新希望!?

对EGFR20ins患者进行亚组分析,JNJ-372的DCR居然达到100%!ORR为30%。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望。另外,在这些人群中有2例是对波奇替尼耐药的患者,用JNJ-372治疗达到了部分缓解PR及疾病控制SD。



总的来说,JNJ-372在不同的EGFR突变亚型都展现了疗效,包括目前临床急需解决的C797S突变、MET及20ins,并且耐受性良好(≥3级AE发生率只有9%)。该药已开展下一步试验,值得期待。





奥希替尼联合耐昔妥珠单抗挽救各代TKI耐药




会上专家指出,奥希替尼耐药后,现有的TKI可能可以治疗部分EGFR依赖性的耐药患者。从下图看出,对于TKI耐药后T790M阴性患者,C797S单突变对1代TKI及阿法替尼的治疗敏感,而L718V/Q突变则对阿法替尼的敏感性较好(1代TKI疗效中等)。但是,对于T790M突变存在的耐药患者,尚无TKI单药可起效。



专家指出,在TKI失效的情况下,可通过靶向不同的EGFR途径来逆转。其实这种理论既往也已经得到了证实,包括3XmAbs(靶向EGFR、HER2及HER3的三单抗结合物)以及JBJ-04-125-02(四代TKI,为EGFR变构抑制剂)在临床前治疗TKI耐药后的数据都非常不错。四代药回顾可点击此链接。
因此,本次研究者用相关逆转耐药机制的方案,奥希替尼联合EGFR单抗耐昔妥珠单抗(Necitumumab)的治疗结果。
1期研究共纳入了55例TKI耐药后的EGFR突变患者,用奥希替尼+耐昔妥珠单抗治疗。
结果显示,该方案治疗3代TKI进展的总ORR为13%,其中T790M/C797S共突变患者的ORR为50%。



在ASCO摘要中,对于1/2代TKI耐药患者,该方案的ORR为29%。



新联合方案不仅有效,而且药物也可及,有望作为TKI耐药后目前即可运用起来的好方法。



奥希替尼联合沃利替尼攻克耐药后MET扩增




最后,再提一个会上报道的方案——奥希替尼联合沃利替尼。其实这个研究在今年AACR会上已经公布了数据。研究显示,EGFR-TKI耐药后出现MET扩增的患者可占到5-10%(1/2代TKI耐药后)或15-25%(3代TKI耐药后)。

TATTON结果表明,奥希替尼联合MET抑制剂沃利替尼治疗1/2代TKI耐药后,T790M阴性MET阳性的ORR为52%。对于3代TKI耐药后MET阳性的ORR为25%。联合治疗的疗效满意,是否其他MET抑制剂+EGFR靶药也能达到如此效果?有待探讨。




本次ASCO召开第一天已经爆出了不少亮眼的新鲜数据,会议持续五天,小编会持续跟踪报道。希望接下来几天能有更多新突破报道,带给广大患者福利。大家继续关注我们哟。

新药新方案研发不断,我司也对接了多个针对EGFR耐药的临床试验,有意可在文末扫码进群报名哦。一旦入组,可免费治疗。


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13条精彩回复,最后回复于 2019-6-18 09:50

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生命不息999  硕士三年级 发表于 2019-6-2 15:48:24 | 显示全部楼层
这真是个好消息呀,谢谢楼主分享!
希望新药赶紧上市,让广大病友受益
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希望更多新药快点上市
完美夏天  初中三年级 发表于 2019-6-3 09:07:53 | 显示全部楼层
关注下,谢谢
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jieseng  大学一年级 发表于 2019-6-3 12:31:38 | 显示全部楼层
这个好像不是以往的那种靶向药,一粒一粒药丸的吧“用全人源化HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起,使抗体上连接更多细胞毒素,从而可能具有更强杀伤肿瘤的效果”
不知道怎么申请入组,这倒是个好消息
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