免疫治疗进步神速，在晚期肺癌的使用中无论是一线或后线挽救都有举足轻重的地位。随着免疫在肺癌的不断进展及频繁使用，临床安全问题逐渐受到重视。无论是PD1单抗（K药/O药），或是PDL1单抗（I药/T药），虽然耐受性都优于化疗药，但其所介导的免疫特有不良反应，尤其是间质性肺疾病（ILD）的发生，在临床用药时不可小觑，重者可危及性命。
令人诧异的是，同是免疫药，PD1单抗及PDL1单抗在安全性方面却因两者不尽相同的作用机制而有所区别。今天，小编就给大家分享两篇PD1 vs PDL1不良反应META分析，观览这鲜为人知的小秘密。
理论优势：PDL1单抗保留PDL2位点的功能，起到低毒优效作用
先介绍下这两种免疫抑制剂的作用机理。PD-1全名为程序性死亡受体-1，主要表达于激活的T细胞表面。PD-L1是PD-1的配体，在正常情况下其功能是与T细胞表面的PD-1结合，从而抑制T细胞激活，以避免因T细胞过度激活而引起自身免疫病。癌症细胞就是利用这一特性来降低免疫细胞的活性，从而阻断免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。
PD1单抗/PDL1单抗虽然都能阻断PD1和PDL1的有效结合，重新激活机体的免疫杀伤从而抑制肿瘤，但是结合位点的不同也会为他们带来不同的药性。
如上图中，我们的PDL1除了与PD1结合外，还与B7结合，两种结合都能抑制T细胞的活性。如果我们采用PDL1单抗竞争性阻断源头PDL1后，这两种结合都会终结，相比PD1单抗只单一得阻断PD1-PDL1，阻断效果来的更明显，T细胞的活性也会更活跃。期待在实际中表现出更优的疗效优势。至于现实怎样，我们看下文。
除了有效性外，安全性上，PDL1单抗只阻断PD1与PDL1的结合，并不影响PD1与PDL2的结合。并不影响该通路介导的一些正常的生理生化反应，避免由此产生的间质性肺炎的产生。这一理论在众多的基础研究中被证实。比如Yanping Xiao等人的实验发现，PD1单抗竞争性地与PDL2结合，会打破PDL2与其他结合搭档的正常功能，促使RGMb（repulsive guidance molecule，排斥导向分子）的激活，引起肺炎的发生。因此理论上认为PDL1单抗更为低毒。那下面我们看一下实际上是否PDL1更加低毒有效呢？找两篇汇聚几十项临床试验的META分析为大家解惑。
回顾分析：PDL1单抗的肺炎发生率更低！
Rathi N. Pillai等人进行了一项系统性分析，检索了2000-2016年电子数据库（Medline, EMBASE, Cochrane）的文献，纳入了所有使用PD1单抗（包括Keytruda及Opdivo）及PDL1单抗（Tecentriq, Imfinzi及Avelumab）单药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的试验。纳入试验的样本量要求≥10，排除回顾性研究。一共纳入23个试验（12个PD1及11个PDL1），当中有5744例患者参与了安全性评估。用PD1及PDL1患者的基线具有可比性。
单药有效性方面，PDL1单抗略高于PD1单抗（19% vs 18.6%），但差异无统计学意义（P=0.17）。两种免疫单抗的总体不良反应（AEs）发生率基本相同，为PD1 64% vs PDL1 66%。3级及以上AEs发生率相似（PD1 vs PDL1：13% vs 21%），P=0.15。疲劳是两组最常见的不良反应。
免疫相关性不良反应（immune-related AEs，irAEs）方面，PD1单抗有更高发生率的趋势（PD1 VS PDL1: 16% VS 11%，P=0.07），但两组3-5级irAEs无差异（P=0.4）。两组最常见的irAEs是甲状腺功能减退，且PD1发生率有更高的趋势（P=0.07）。重点来了，用PD1单抗治疗的患者，间质性肺炎（pneumonitis）的发生率高于PDL1单抗治疗的患者，分别为4% vs 2%（P=0.01）。
再次验证：PDL1单抗3-5级肺炎发生率较低；免疫初治患者更易发生
Monica Khunger等人的META分析将Pubmed-Medline, EMBASE,Scopus网站，以及2010-2016年ESMO和ASCO大会发布的所有PD1/PDL1单抗单药治疗NSCLC的文献纳入。对比PD1单抗及PDL1单抗出现间质性肺炎的发生率。经筛选，共纳入19个试验（包括12个PD1及7个PDL1试验）。
结果显示，PD1单抗的间质性肺炎总体发生率明显高于PDL1单抗（3.6% vs 1.3%，P=0.001）。另外，PD1单抗发生3-5级肺炎的频率也高于PDL1单抗（1.1% vs 0.4%，P=0.02）。对PD1组进行分层分析，发现K药及O药的肺炎发生率并无差异。
对患者治疗线数进行分层，分为免疫（包括PD1及PDL1）一线及后线治疗，分析肺炎发生率的区别。结果发现，免疫治疗初治患者的肺炎发生率明显高于既往经治的患者，分别为4.3% vs 1.7%；但3级以上的肺炎发生率无差异。亚组分析，无论是初治或经治患者，PD1及PDL1单抗的肺炎发生率无组内差异。
分析讨论
研究表明，PD1单抗及PDL1单抗的单药有效率基本相似，虽然PDL1单抗ORR较高，但无统计差异。两个大型回顾性分析都得出同样结论：PDL1单抗治疗的肺炎发生率更低，无论是总发生率或3级以上发生率都较PD1单抗低，可以避免严重性肺炎所引起的停药或死亡，安全性更好。这种情况主要基于PDL1单抗不与PDL2受体结合，而PDL2正是介导肺部免疫耐受的关键一员。Yanping Xiao等人的实验发现，PD1单抗竞争性地与PDL2结合，会打破PDL2与其他结合搭档的正常功能，促使RGMb（repulsive guidance molecule，排斥导向分子）的激活，引起肺炎的发生。另外，研究发现初治患者更易出现肺炎，这还待前瞻性研究的进一步证实。
间质性肺炎的发生严重影响患者的生存，临床上应予以重视。对于既往出现肺炎或有相关危险因素的患者，PDL1单抗的安全性更佳，应择优使用。
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