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《草根传》节选丨第八章（下）：平儿
这是2013年4月。
而正是这个时点，有件事在平儿身边发酵。
这件事在草根圈可谓石破天惊：患者和家属们竟然靠自己的力量在孕育合成一款救命的药，4002，并已推进到了提炼成品的阶段。
也正是这个时点，国外的医药探索者们对9291和1686的研发也突破了最主要的瓶颈，后期的临床试验疗效显著，晨曦已悄悄染红天际。
4002与9291及1686的功效非常接近，都是用于克服易瑞沙耐药。耐药的很大一部分原因是长期服用易瑞沙后，在基因EGFR区域又产生了一种叫T790M的突变，而4002和9291及1686就能收拾这种突变所带来的恶果。
至于说既无医疗训练，又无实验设备的草根圈，仅仅凭着急切救命的意念，有什么可能＂靠自己的力量＂来完成一项世界最前沿的医学壮举，后面的章节自有分晓，因为平儿并没参入其中，故在此处暂不细表。
之前只记得有E20、E21突变，没再深究，但一时炙手可热的4002提醒了她，把当年确诊时的基因检测报告又翻了出来，骇然发现结论中的E20后面还有一行小字，c.2369C>Tp.T790M。
天啦！原发就有T790M！别人要在服用易瑞沙耐药之后才会出现的突变，自己从一开始就有，那是不是只要等到4002和9291或是1686出来，手中就会多一把所向披靡的尚方宝剑？
之后的一年，平儿在针对EGFR突变的几个靶向药和最常用的化疗方案中左冲右突，寻找出路。
将这一年的用药作个大致的梳理，我们可以看到草根患者在一步步走向无药可用的绝境时，展现出的徘徊、抗争和相互支撑。
用了一个月的易瑞沙和一个月的特罗凯，CEA分别上升8%和4%；用了三个月的2992和两个月的804，每次用，CEA都会下降，但两款药都是在使用的第一个月下降较多，幅度超过25%，再续用就只能降1~5%；用了一个月凡德他尼，CEA上升71%；用了一个月T药，CEA上升24%。
分别在第三个月和第十一个月试过两次4002，一次上升21%，一次上升10%，在第六个月和第七个月时做过两个周期的化疗，培美曲塞+顺铂，CEA上升115%。
CEA在这一年中从68上升到了187。
第一代针对EGFR突变的靶向药易瑞沙和特罗凯，已不再能阻止CEA上升。第二代针对EGFR突变的靶向药2992和804，仍能使CEA下降，但如果连续使用，从第二个月开始，效果便会锐减。
令人意外的是她明明有T790M突变，但号称第三代药，并被寄予厚望的4002却没有显现出效果。众多病友反复证明了有效率最高的化疗药，培美曲赛，用后效果不佳，CEA大涨。 肺部的病灶并没有复发的迹象，伴随CEA的增长，频频诱发的是各种不同部位的骨痛。
同步记叙用药、效果、心境，平儿和其他群友一样，以帖子的形式不断在论坛上滚动更新。
五年前，能安然度过三年半以上的晚期病人还不是很多，更难得的是，在一个无望的天地里，她的帖子生生不息地散发出一种探求的精神和抗争的勇气。很多患者和家属为之吸引，为她一次次的奋起欢呼和鼓舞，并因此也走上了草根式抗癌的道路。
而这时，她的内心却越来越茫然和低沉，头顶上每天都像悬着一把刀，仿佛随时随地一不小心就会铡下来，手中唯有2992和804还能用来抵挡一阵，但也维持不到三个月，其他靶向药都没效，化疗也没效，心里空落落的完全没有依靠。
受苦她不怕，受罪她不怕，受苦受罪一天到晚提心吊胆却仍看不到丝毫希望，日复一日这样下去，她真的累了，想放弃了，不想再扛了。
憨豆在她的帖子下留言，建议再试阿昔替尼，这时距平儿上次用阿昔替尼已整整过了一年。这篇留言现在仍可在＂自强不息＂的帖文中找到。
憨豆精神 (留言) …… 现在说说用阿西的理由： “2013年4月份的时候用过一次阿西，cea上升了87%。”——那次阿西的背景是连续吃了2个月T药(等于连续吃了2个月阿西)，并且第2个月T已经升不少，这时候VEGF早已经被T药扫清光了，第2个月的T已经是放空炮；然后吃一个月特，一个月的时间并未产生多少的VEGF，因此接着的阿西也只能放空炮，没靶点可打，自然就大升。
这种放空炮的现象同样曾经产生在去年的凡德，那时凡德也大升。
现在用阿西正合适，因为仍有VEGF可打，能打多少是多少，VEGF越多，降CEA越多，反正阿西之后要打EGFR，所以也可以看成是过度阶段，为之后的易瑞沙作预备，就是预备供易打的EGFR。你细心琢磨是不是这样，最后你自己决定吧。
留言的文字有些口语化，细读一下并不难懂，如果理解其中的原理有些吃力，可以借鉴他的＂鱼塘之说＂。
此处试用俗语译之：抗血管生成的药不要吃得太久，T药是一张小网，2013年4月时你已经连续将它撒出去了两个月，也即是60天，从开始的CEA小降一直捕捞到了CEA上升，证明这时杂鱼早已被你差不多都捞完了，CEA的上升意味着此时兴风作浪的鱼，又回到了草鱼，也就是EGFR突变的鱼，它是你肿瘤进展的主要驱动基因，也是池塘中繁殖最快的鱼。
虽然捞杂鱼的同时也会捞起一些草鱼，但远远跟不上它的繁殖速度，你这时对草鱼视而不见，却拿起阿昔替尼这张更大的网去一味对付那些早已被你捞尽了的杂鱼，怎么不会网网扑空CEA大涨呢？但现在情况却与那时不同，一年过去了，你很久没搔扰过的杂鱼已慢慢鱼丁兴旺又成望族了，这时你不妨试试阿昔替尼，也许一网下去，盆丰钵满。
而草鱼就先让它在一边自由的生长吧，下一段你再收起渔网，拿出专门对付EGFR突变的钓杆，无论是易瑞沙和特罗凯，都可尽情地钓它个痛快。想想是不是这么个理儿？仅供你参考哈。
这不是憨豆第一次在平儿的帖子上留言，憨豆的留言在许多其他患者的帖子里也能读到。有时三五句，有时长篇大论，观点毫不含糊，操作明了具体，理由娓娓道来，却又不强加于人，像一位敦厚平和的长辈，像一位思想丰睿的智者。
每一次憨豆的留言，平儿都会回复，但从记录上看，完全按憨豆的建议来用药的时候并不多。有的建议她采纳了，有的建议她解释之后仍我行我素。
她对憨豆是崇敬的，论坛上憨豆几百页的治疗帖她点开过无数次，那里是她练兵最熟悉的推演沙盘，她常常会边读边想，如果憨豆当时的状况放到现在，自己会怎样用药呢？会和他用同样的药吗？
但她非常清楚，沙盘只能是沙盘，实战终究是实战，只有自己才对自己的病情更了解，每次试药，无论之后被证明是对或错，都在无形中积累一种判断，也在逐渐形成适合自己的用药思路。
但这一次，她觉得已别无他途，即便对阿昔替尼畏之如虎，也决心一试。
仍是每次6mg，每天两次，副作用的反应与一年前也差不多。整整用了45天。CEA大降66%！再换药，针对EGFR突变，上特罗凯联XL184，持续服用26天，CEA再降39%。两次连降，CEA被重新拉回到了62。
胜利来得如此酣畅淋漓，平儿心中的郁结一扫而空。抗血管生成的药竟然对自己有效！上一次用为什么就没效？为什么？为什么？为什么？哈哈哈哈哈哈。吃什么觉得什么香，走路都感觉马路宽，世界真的超可爱！
确实没有再让她失望。从2014年跨到2017年，其中有连续的33个月，平儿以轮换的方式用了11次阿昔替尼，除了最后一次，每一次使用，CEA都大降，有几次还是狂降。
不是对阿昔替尼有多么的迷恋，而是她与CEA之间的拉锯战，在这将近三年的时间里，已经打到了白热化的程度，阵地上的黄泥都打成了焦灼的褐土。而阿昔替尼这时已是她手中最具杀伤力的武器，到最后，所有的火力都被打哑了，唯有这挺重机枪还在怒吼般地倾泻着子弹。
不知大家是否还记得？憨豆除阿昔替尼这个支点外，易瑞沙一直是支撑他屹立不倒的另一条腿，在整个治疗过程中，他以间断的方式使用过42次易瑞沙，除了极少的3~4次，其余的每次都能对CEA形成打压，有效地阻止了EGFR突变一次次潮水般的反扑。
平儿也希望能有如此的幸运，但结果相差甚远，易瑞沙过了拐点之后，她间断式的试过7次易瑞沙或特罗凯，CEA有4次上升，3次下降，而且每次下降当她继续服用以期扩大战果时，都维持不到第二个月末便会转降为升，只是升的幅度较小而已，有时她试着再续到第三个月，没有例外，一定是大涨。
显然，她的一条腿，阿昔替尼，已牢牢地站稳了脚根，但另一条腿，针对EGFR突变的这条腿，是跛了，承不起任何力量。
能触及到的单药，平儿之前都一一用过，到现在作用都已很有限，她打算通过＂试用新药＂和＂频用联药＂来弥补这条跛腿的不足。
先说＂试用新药＂。
在这33个月中，新上市而又与肺癌相关的药有9291、1686和PD-1。
2014年6月，她用了一个月9291，CEA从42涨到275，升幅555%；2015年4月，她用了一个月1686，CEA从190涨到684，升幅260%。
这两款药救了许许多多陷入水深火热之中的患者，让他们暂离了苦海，仿若神明一般的存在。但对平儿，却如灭顶之灾。之前她的CEA只是挣扎在100上下徘徊，两次助推，将这个让人提心吊胆的数值抛到了500以上！要知道，基因检测的报告曾明示，她可是有原发T790M突变啊！
2016年7月初至9月底，平儿用了6次PD-1。
前两次用时，联合了化疗药多西他赛。CEA从601升到874，升幅45%；中间两次用，联合了阿昔替尼。CEA从874降到526，降幅40%；后两次用时，联合了特罗凯+XL184。CEA从526降到504，降幅3%。
看似平平淡淡的三种联药方式，细观之下，外溢霸气，内含慎密。多西他赛，是曾经证明对她有效而又最后并没耐药的唯一化疗方案，可以说是私藏的压箱底货，总预备队。
阿昔替尼，是对她最有当担的抗血管生成药，无需多说。特罗凯+ⅩL184，既用特罗凯针对EGFR，又联ⅩL184兼顾若干小概率突变，这种组合之所以被赋予重任，一是间断地用上一两个月，经常还能看到其效果，二是它伸出的触角最多，仅184能影响到的突变就有八九种，如MET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT，只要其中的一个与PD1来个火星撞地球，那就是见证奇迹的时刻。
化疗、抗血管生成、针对EGFR和一些零星突变，三个方面，三条战线，至今为止，正规医学对付肺腺肿瘤全身性治疗的手段也不外乎如此，平儿都分道押上了她心目中的虎狼之师，精锐之旅悉数尽出。
打扫战场后的盘点，平儿认为这是一场性价比极低的战役，CEA从初时的601到最后的504，看似降低了97个点，但单用一次阿昔替尼应都不止降这个数，或者说，刨去阿昔替尼在其中所起的作用，这个方案CEA是上涨的，毫无价值。
让我们再来看看她的＂频用联药＂。
所谓＂联药＂，最初主要是指同时服用两种或两种以上的靶向药，之后延伸到了靶向药与化疗药、免疫药的联用。这种用法，大约从2012年开始，逐渐在草根圈兴起，但在流传中往往也会多加一句，叫＂能单不联＂，意思是如果仍处在单药能控制的阶段，尽量避免用联药。
阿昔替尼的起效，让平儿意识到，肿瘤是一个有多种突变的集合体。特别是到了患病几年以后，早期所谓纯纯的单一突变早已不纯，只是因为与药物的较量，个别突变被药物抑制，导致不同的阶段会有不同的突变来各领风骚而已，但其余突变的影响并非可有可无，它们合起来的力量，足以让原本看似平缓的局势顷刻翻盘。
联药，可以同时多抑制一两个突变，而抗血管生成的药，能同时对付的突变就有可能更多。但这些说不清道不明的突变又是什么呢？
她用血液做了个基因检测。按基因公司的说法，除原有突变外，没有新发现其他有价值的突变，＂没意义＂的突变倒是测出了几个。＂没意义＂的意思并不是说这些突变对肿瘤进展没影响，而是现代医学对其知之甚少，没有研发出对应的药物。
放眼望去，前面已没有任何路可走。如同站在冰封的河面上，她只能通过脚下冻雪的色度和脚下的踏实感来判断冰层厚与薄，然后试探着一步接一步小心翼翼向前挪。
试过特罗凯+克唑替尼； 试过9291+lNC280； 试过9291+克唑替尼； 试过特罗凯+XL184； 试过凡德他尼+BKM120； 试过多西他赛+BlBF1120； 试过吉西他滨+顺铂； 试过易瑞沙+VP16。
也许有人会问，为什么要试那么多？试出一种有效的，持续用不就得了吗？ 平儿此时除了阿昔替尼，没有一种药或一组＂联药＂能够持续地有效，但阿昔替尼也不能一直持续不停，它的副作用太大，况且这时的她，已与憨豆有同样的心结，舍不得用，有效的药必须省着用，再锋利的刀，砍多了柴，都会钝。
也就是在这33个月中，她越来越能理解，为什么憨豆要把常人看来弱效或根本就无效的2992和凡德他尼揣着不放，隔一段时间就会拿出来用上一段，反反复复，乐此不疲。
＂有效＂或＂无效＂，这个我们熟悉得不能再熟悉，在嘴巴边上差不多用烂了的词，对一个真正轮换用药的草根患者来说，与一般常规理解的侧重点已大不相同，由此产生的判断和用药的方向都有可能完全相反。
打个比方，一个肺部的原发病灶，1月份的尺寸是1cm，4月份复查的尺寸涨到了2cm，这期间一直在服用9291，那么常规的结论显而易见，9291对这名患者已无效，或者说已经耐药了，这是我们太习以为常的结论，不会引起任何歧义，对吧？
但会不会有这么一种可能，如果不用9291，而是空窗，4月份复查的尺寸也许就不是2cm，而是4cm？这种假设若是也有成立的概率，怎么能说9291就一定是无效的呢？说不定正是因为它，肿瘤进展的速度才被大大延缓。
按这样的推理，就显露出另一片天地。CT表明病灶的尺寸仍进展，或血检肿瘤标致物CEA仍上升，并不是判断药物无效的确切标准。
正确的解读应该是，一种药物，只要相对于空窗，也就是相对于不用任何药物，能使肿瘤的进展减缓，即是＂有效＂的。换句话说，“有效”的定义不在于是否有进展，而在于进展是否有减缓。
对于医院按部就班的治疗，与空窗去作比较，确实毫无意义。指南采用的是＂线型＂用药方式，一款药从病灶缩小，不间断一天地使用，一直用到病灶再次增大或转移方才罢休，开弓便没有回头箭。在病灶缩小的阶段，无论从什么角度上讲，药物都是有效的。
当病灶再次增大时，一连串更严峻和更迫切的问题已扑面而来，下一个治疗方案会有效吗？换化疗还是换靶向药？换哪一种化疗药？换哪一种靶向药？
确定之后时间显得尤为宝贵，新方案需要试，试用有效，就一直用下去，试用无效，还得另想办法。这时，那种已进展了的药是比空窗快一点还是慢一点已显得无关紧要。退一万步来说，即便是继续用可以比空窗进展慢一点，又能慢多少呢？一个月？两个月？但新方案试药的时间却被压缩了，所带来的风险，也许更得不偿失。
故从这种角度看，前一段的比方中，4月份病灶的尺寸是2cm还是4cm并不重要，重要的是它的提示：这款药已阻挡不住肿瘤的进展，更换治疗方案才是当务之急。
但一种用药或一组联药，与空窗相比，是否能减缓肿瘤的进展，对平儿来说却意义非凡。
她除了第一年的化疗，之后一直在尝试轮换用药，说得更形象一点，是＂环型＂用药。以一款药起始，中间经其他一种或几种药更替使用，之后又重新用回到这款起始药，形成一个环型的用药过程。
轮换用药的发明者是憨豆，很多人以为这是他的一个天才创意。确实，这种＂环型＂状的线路图，与医院指南的＂线型＂用法，形成了几何结构上的鲜明对比。
但它并不是什么精心设计的结果，试过轮换用药的人都知道，只要你主动中断一款有效的药，以待后用，这种＂环型＂就会自然而然地出现。它与一个叫＂回收飞盘＂的游戏很相似，当一个人将飞盘带旋转地用力抛向天空时，飞盘会在空中孤线地飞行一段时间，但由于自转的惯性，在飞完一个环形的轨迹后，它又会旋回到抛掷人的身边。
憨豆手中的飞盘，抛掷和回收的点是易瑞沙，他曾用过42次易瑞沙，这意味着他将这只飞盘抛掷出去过42次，也回收过42次。生命的长度就是这个次数乘以每次飞盘在空中盘旋的时间。
平儿手中的飞盘，现在的抛掷和回收点则是阿昔替尼。
不言而喻，飞盘在空中盘旋的时间，是她前后两次用阿昔替尼中间所相隔的时间，也就是她用＂联药＂的时间。
到这里，我们已经很容易理解2cm与4cm对每一个轮换用药的患者有多么重要，如果4cm是最恰当的出手时机，那么在2cm时，就可以让飞盘再继续盘旋，而不急于更换新的方案，倘若飞到4cm是在一个月之后，那这多出来的一个月就是额外赚来的生存期。
假设这位患者是平儿，她在33个月中用了11次阿昔替尼，相当于作了11次＂环型＂飞行，如果在每一次＂环型＂飞行中，她用的＂联药＂虽然并不能遏止CEA上涨，但相对于空窗，能将肿瘤进展的速度拖慢一个月，累积起来的生存期就能足足赚11个月。
而如果，她的＂联药＂在每次的环绕中不仅仅只拖慢一个月呢？
一切听起来似乎都环环相扣，但细心的人仍能从逻辑中看出其中的疏漏，平儿从来就没有空窗过，她又怎么能判断自己的＂联药＂就一定比空窗更有效呢？
事实上，她试过9291单药，CEA暴涨，试过克唑替尼单药，CEA的涨幅也不低于20%，但有连续的三个月用9291+克唑替尼，CEA却一直是下降的，到第四个月才开始升。
特罗凯也曾类似，单药用时CEA已上涨了，但与克唑替尼联用，它又变成了下降的。遇到这种情形，她会把这个组合用得尽量久一点，而且过一段时间又会拿出来再试一试。但更多的时候，她只能看着CEA往上升，就像看着手中的飞盘旋向天空。
她不敢空窗，能做的就是不断地试不同的组合，一边自己摸索，一边从许许多多论坛群友的帖文中找有效的经验和无效的教训。
同是一款药，用在另一种药之前还是之后，效果可能截然不同；同是一款药，多5mg还是少5mg，后果可能迥然相异；都是针对同一个靶点的药，联这款没效，联另一款却有效，都是针对同一个靶点的药，连续用乏力，隔段时间又能复敏。
她不断地在各种试过的组合之间作比较。将总是引起CEA快速上涨的淘汰掉，留下相对上涨较慢的，上涨得慢，就是有效，越慢越有效。每当市面上有什么新药出来，她觉得与她的靶点对应，有些甚至和EGFR并不相关，只要与她之前试过有效的药作用类似，她都会在适当的时机放入＂联药＂之中，揣摸效果。
拉锯战越往后走越残酷，33个月中，如果说前23个月还能做到平均每4个月才用一次阿昔替尼，到了最后10个月，平儿不得不频繁到两个月用一次，一次一个月，也就是说，到了这一阶段，她一个月在用其他药，另一个月就在用阿昔替尼，一拉一锯、你撕我咬、寸土必争、锱铢必较。
有好多次，靠艰难中慢慢积攒一点点拉下来的CEA值，瞬间会被一些原本充满期许的药呼突突地拱到更高的山顶。也有好多回，有些历次用来都能使CEA保持一段时间平缓微升的组合，忽然有一天就会腾空而起，张开狮子般贪婪的大口。一个回合接一个回合，一个循环连一个循环，CEA还是在一步一步螺旋式地往上升。
终于在第33个月，之前一直表现中规中矩的9291+184，用过之后CEA暴涨77%，直达833，为了阻击它，平儿不得不再次扛起了枪管已经打得通红的重机枪。
但这次阿昔替尼卡壳了……
CEA1000的关隘，被CEA的铁蹄踏在了脚下。
阿昔替尼再次复敏，是在一年以后。在这期间，多西他赛化疗、特罗凯脉冲、3759、7080等等…… 这是一条河，有时像黄河在咆哮，有时如漓江在诉说。这是一坐山，有时像华山般险峻，有时如贺兰般寂默。
为了阅读的直观和清晰，在叙述中将CEA视作了平儿用药的唯一参照物，这无疑是她依赖的一根主轴，但能左右她用药和治疗的因素，还有医院的其他检测和自身的体感。
CT显示腰椎的损伤程度在加剧时，她做了骨水泥加固术。MRl确诊肿瘤已转移到脑膜时，她采取了特罗凯(300300)脉冲式用法，并联了贝伐。在髋骨疼痛难以直立时，她做了伽玛刀局部放疗。
也许有些患者看她的用药史，会感到目不暇接，雾里看花。确实，相对于《肺癌诊疗指南》上针对EGFR突变的简简单单三支箭，化疗、易瑞沙和9291，平儿帖子中最上方按时间顺序陈列的用药表，显得变幻无穷、色彩斑斓。
她庆幸自己走的是草根这条路，特别是在试过9291单药无效之后。如果仅仅是靠易瑞沙和化疗，她相信自己撑不了多久，如一棵植物的种子飘零在沙漠，养分不足，雨露不够。
虽然见过仅凭易瑞沙就能吃3~4年的患者，也听说过有的人吃了8~9年仍没耐药，但拥有那份幸运的人毕竟太少太少，稀如胡杨。他们不会像自己一样，一边吃易瑞沙CEA一边飙升，不会有病灶转移到脑部、不会骨头痛的地方越来越多越来越严重。
而当这颗种子飘落在草原，随季风的舞动，吹向呼伦贝尔的达赉湖畔时，和煦的阳光、肥沃的土壤、丰润的水泽都源源不断地催发出她极其旺盛的生命力。
第八章（下）丨完
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提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
千斤顶
显身卡
