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草根报告9:AP26113用于C797S突变导致的9291耐药的用法关键(1.0版)

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76820 53 南宁阿梁 发表于 2018-11-24 22:04:32 | 精华 |

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草根报告9:AP26113用于C797S突变导致的9291耐药的用法关键(1.0版)

实在是太遗憾了,当年没发现AP26113能抑制C797S,否则的话父亲估计还能多得一些时间。

这几年已经淡出病友圈了,最近回来看一下,当年的病友大多数已经结束战斗了。开始的时候还以为仍然没有找到针对9291的C797S突变耐药的药物,但昨天看帖子的时候发现,恐怕这个药物已经找到了,就是AP26113,但大家在用法上没找到其关键之处,尝试的病友很少。

周末抽点时间,给大家分析一下。


一、AP26113

AP26113在ALK靶点方面表现很靓丽,这方面就不多说了。

当年,在2013年asco的AP26113的介绍中,AP26113在针对“EGFR+T790M”患者的临床表现并不理想,最好的也只是稳定。当时由于4002已经被大家摸索出使用方法,不久后9291也接着登场,所以在EGFR方向,AP26113基本上被放弃了。

不过,在2017年3月的《Nature Communication》,报道了一个令人眼前一亮的解决方案:第三代ALK抑制剂Brigatinib联合爱必妥,可以有效地逆转9291的耐药。

后面,陆续有病例出现。

如某肿瘤期刊首次报告了一个奥希替尼+贝伐单抗+布格替尼联合治疗L858R/T790M/cis-C797S的三重EGFR突变的晚期肺腺癌的案例。治疗1个月后观察到部分缓解,肿瘤病灶减小超过了30%。

而病友糖糖家,9291耐药后病重得夜晚已很难入睡,“易瑞沙+AP26113”第一晚就很踏实的睡了一觉。之后的两个月,状况明显地好起来,已能推着轮椅在周边活动了,但也在这个程度上遇到了瓶颈,没有了再进一步转好的迹象。随后“爱必妥+AP26113”,比“易瑞沙+AP26113”好得多,“这两个月她已不需要轮椅,生活能基本自理了”。

即使出现的病例尚少,但已经足以证明AP26113起码对部分9291耐药患者有效。

下面分析AP26113的特点。


二、AP26113的特点

1、AP26113抑制EGFR、AP26113抑制T790M所需要的药物浓度很大,估计AP26113满足抑制“EGFR+T790M”的剂量不现实。

图1.JPG

图1.JPG


从图1中可以看出,AP26113抑制19del、AP26113抑制“19del+T790M”,所需浓度是9291的10倍以上。这是当初AP26113在针对“EGFR+T790M”患者的临床表现并不理想的原因。

从图1中还可以看出,AP26113抑制19del所需浓度,比抑制T790M所需浓度要小一些。


2、从图2可以看出,AP26113抑制21突变所需浓度,是AP26113抑制19del所需浓度的4倍以上。

虽然这表明EGFR靶点方面,19突变患者对AP26113的敏感度比21突变患者患者高几倍,但这没太大意义,反正19突变所需要的剂量也很大。

图2.JPG

图2.JPG



三、用法的关键

从某肿瘤期刊首次报告病例使用的100mg剂量来看,从糖糖家120mg-160mg的剂量来看,AP26113抑制C797S所需剂量估计远小于抑制EGFR和T790M所需要的剂量。

很清楚了,AP26113的EGFR和T790M部分可以忽略,而用法的关键显然就是——联用!AP26113需要联抑制“EGFR+T790M”的药,狭义地来说,就是AP26113需要联9291!!!

由于机理的不同,爱必妥对“EGFR+T790M”也可能会有效,所以“爱必妥+AP26113”也是可以考虑的方案。不过爱必妥费用就比较土豪了。

有效剂量方面,我个人感觉可能会落在60mg-180mg之间,如果试的话可以从100mg左右开始试,根据效果再考虑增减。


精力有限,就简单分析到这,祝各位战友好运!

(试过的病友麻烦回帖介绍一下使用过的剂量和效果。)


53条精彩回复,最后回复于 1 小时前

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bigdoggd  小学六年级 发表于 2018-12-29 14:24:22 | 显示全部楼层
学习了,感觉9291以后靶向的方向很难走了。

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南宁阿梁  硕士三年级 发表于 2018-12-28 14:42:24 | 显示全部楼层
lcgames 发表于 2018-12-28 00:34
阿法替尼+爱必妥 可以作为泰瑞莎耐药的后续吗???

我个人看法,单药爱必妥、或单药阿法替尼,都可能在泰瑞莎耐药之后能有效一段时间,但由于爱必妥和阿法替尼并不专门针对泰瑞莎的耐药机制,所以恐怕有效时间都不会长。

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火阳阳 发表于 2019-02-13 01:28
麻烦问一下大神,AP26113是非正版么,我家9291联合特罗凯已经吃了两年多了,我怕快耐药了,请问一旦耐药AP26113在那里买呀,需要联合爱必妥又在哪里买呀、谢谢

我手里还有一点爱必妥可以,带盒未拆封的!需要的话可以私聊

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diaodiaobo  小学六年级 发表于 2018-12-28 17:06:00 | 显示全部楼层
梁哥,请问AP 和 妥必妥的用量有没有一个量可以告知一下

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Ap没办法弄到药很麻烦正品药也太贵了

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18952090760  大学一年级 发表于 2018-12-3 13:42:14 | 显示全部楼层
是啊,我也是6年了,但现在面临9291耐药,有点无奈

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南宁阿梁  硕士三年级 发表于 2018-12-3 13:07:42 | 显示全部楼层
奔四的顽石 发表于 2018-12-3 10:44
很高兴阿梁兄出来发帖了,真是许久不见了。AP+爱必妥有效的也仅仅看到极个别的几例,也有认识的病友试ap+爱 ...

AP+爱必妥有效的看到的少,原因可能主要有3个,一是发现这个方案的时间尚短;二是9291耐药中C797S突变的比例可能只有20%多,比例说少不少,说多但也不多;三是费用。

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南宁阿梁  硕士三年级 发表于 2018-12-3 13:04:44 | 显示全部楼层
琴琴 发表于 2018-12-3 10:00
请问梁哥,对一线9291有什么看法吗,现在医院的医生都是推荐19突变直接用三代药,如果这种情况很可能耐药 ...

个人觉得,一线9291,优点就是简单;缺点就是费用,还有就是9291是苦的,可能对胃肠道的刺激大一些。

至于一线9291耐药后是否不会有T790M,虽然没看到数据出来,不过我个人觉得不太乐观,否则的话一线9291耐药后再上特罗凯岂不是又能得蛮长时间?

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非常谢谢分享,马上就给爸爸用,之前是19因子突变,最近没做基因检测,祈祷对我们有效

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南宁阿梁  硕士三年级 发表于 2018-11-24 22:09:57 | 显示全部楼层
2楼备用。

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我们正好需要,说的有道理,谢谢阿梁!
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lyr110219  博士一年级 发表于 2018-11-25 02:00:26 | 显示全部楼层
谢谢分享!谢谢阿梁!
康来  硕士一年级 发表于 2018-11-25 09:23:06 | 显示全部楼层
本帖最后由 康来 于 2018-11-25 09:25 编辑

最近看到国外的临床,爱必妥加2992效果也不错。爱必妥已经入了医保,现在费用也不太大了,估计与贝伐差不太多吧!

之前我家也设计过9291 80~100MG,加AP26113 120MG的方案,但出现了咳,怕间质肺,没敢试下去。
感谢还能关注目前论坛病友们
南宁阿梁  硕士三年级 发表于 2018-11-25 14:39:27 | 显示全部楼层
康来 发表于 2018-11-25 09:23
最近看到国外的临床,爱必妥加2992效果也不错。爱必妥已经入了医保,现在费用也不太大了,估计与贝伐差不太 ...

也有报道说2992对C797S敏感,不清楚实际情况如何。如果2992真的对C797S敏感的话,则2992也有希望和T790M类药联用来克服C797S导致的T790M类药的耐药。
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zcs  高中一年级 发表于 2018-11-25 17:05:30 | 显示全部楼层
分析得很好谢谢

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