对付癌症转移，单纯化疗或靶向控制就够了吗？

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本帖最后由左手曦月右手清阳于 2018-11-18 05:08 编辑

转移至肺和腋下淋巴结的乳腺癌病灶。
图片来自https://www.ashray.net.in.

本文作者：左手曦月右手清阳
癌症转移是一个令医生和患者都谈之色变的问题。是否出现淋巴、骨、脑、肝等部位的远端转移，甚至将被视为患者治疗预后的分水岭。在以往的经验中，我们的认识大多是出现了远端转移，就说明癌细胞已经“扩散”，手术治疗也就没有了意义，只剩下放化疗这一条出路。当然，存在可治疗突变的患者则幸运地还可以选择靶向治疗。

不过，“有转移不手术”这样的观点已经被新的医学实践逐渐取代——越来越多的研究发现，对于某些已经出现转移病灶的患者，在全身系统治疗之外联合手术、放疗和消融治疗等局部巩固治疗可以实现良好的局部控制，显著延长患者的无进展生存期（PFS）甚至总生存期（OS）。

1. 癌症转移或迎来颠覆性新知

拥有5个以下转移灶的你，属于寡转移。

在过去的20年里，肿瘤学家对癌症转移的认识有了很大的发展。之前，人们认为癌症的转移是一个系统性问题，而局部治疗顶多只能产生暂时的姑息作用。

后来，一些医学专家（Hellman和Weichselbaum）指出，在局限期癌症和癌症广泛转移之间还可能存在一种中间状态，即寡转移状态。这是一个肿瘤生物侵袭性相对温和的阶段，转移灶可能分布在某一个器官里，也可能散在于多个不同器官中，但总体数目不超过5个。对于这样的患者，对有限的转移灶进行局部控制是可以改善整体预后的。

肺癌的多器官寡转移与肺内寡转移。
图片来自Yong Chan Ahn, Management of Oligometastatic Lung Cancer (PPT).

仅接受化疗的非小细胞肺癌患者中位生存时间只有8-10个月，长期生存的几率更是小得可怜，那些已经发生肿瘤转移的患者急需更有效的治疗策略。医学专家发现，那些肿瘤负荷较低的患者预后相对要好一些，这就让人不禁思考：能否通过更积极的治疗手段让只有寡转移的患者受益呢？

比如，在化疗等全身系统治疗的基础上联合局部外科手术或立体定向放疗，是不是可以带来比单纯化疗更好的局部控制和生存时间？

越来越多的医学研究聚焦在这个问题上。

癌症（肺癌）的原发灶>寡转移>多发转移。
图片来自Elaine Luterstein, Percy Lee，Expanding role for radiotherapy in metastatic non-small cell lung cancer in the era of targeted therapy and immuno-oncology, JTD, Vol 10, No 1 (January 2018) .

2. 系统治疗+局部治疗创造生存奇迹

2016年，美国德克萨斯大学安德森癌症中心放射肿瘤学副教授Daniel Gomez博士及同事在权威期刊《柳叶刀·肿瘤》上发表的研究发现，对于接受一线系统治疗后仍存在3个及以下寡转移灶的非小细胞肺癌患者，放疗或手术等局部治疗或许是一种有益的选择。

类似的结论在此前的一些研究中也不断被提及，但其中一直缺乏严谨的随机对照研究。Gomez博士等人于是开展了一项多中心、随机分组的二期临床试验。

在2012年11月到2016年1月期间，共有74名四期非小细胞肺癌患者在接受一线系统治疗期间或之后入组。这些患者都存在3个及以下转移灶，而且在一线系统治疗中都经历过至少4个周期的含铂双药化疗，或者EGFR或ALK的靶向药物治疗。全部患者中，有13位存在脑转移，其中12位在随机分组之前接受过针对脑转移的治疗。剩下的一位患者脑转移灶很小，没什么症状，而且在之前的一线系统治疗中也表现出了疗效，所以入组前就没有进行进一步处理。

排除25名不合格患者后，其他49名患者被随机分配到两个实验组。

其中一组是“局部巩固治疗组”，医生会通过放疗、手术或二者联合的手段，消灭患者一切可见的病灶。这一组中的5位患者在接受局部治疗后，又接受了系统维持治疗，其中三人口服厄洛替尼，1人口服克唑替尼，还有一人注射培美曲塞。

另一组是“维持治疗组”，医生可以在一系列标准治疗策略中进行选择，包括使用培美曲塞和贝伐珠单抗，或在适当的患者中继续使用酪氨酸激酶抑制剂（靶向药）。

结果发现三重惊喜：

局部巩固治疗组的患者无进展生存期长达11.9个月，远远超过只使用系统维持治疗的患者3.9个月的无进展生存期！

局部巩固治疗组的患者疾病无进展达到1年的比例高达48%，而系统维持治疗组的患者只有20%！

局部巩固治疗组的患者出现新转移病灶的时间比单纯接受系统维持治疗组长出半年之久(11.9个月vs 5.7个月)！

由于试验组的数据实在太过优秀，研究结论已经得出，研究者提前关闭了试验。

截止到研究发表之时，最终的整体生存数据还未成熟。不过两组患者均没有发生4级的严重副作用，也没有人因为副作用死亡。

观察两个试验组可知，局部强化治疗延缓了新病灶的出现，这说明局部的治疗措施改变了疾病自然发展的进程，产生了比局部控制本身更广泛的治疗作用。

不过，此项研究最值得关注的特点还在于，它在试验设计上非常接近真实的临床实践：试验组中既有接受过铂类化疗的患者，也有用过靶向药的基因突变患者，而且没有排除脑转移患者，而是允许他们治疗脑部转移灶后加入试验组，这与现实世界中患者的治疗决策更加接近，也使实验结论更具有适用性。其他研究者也得出了类似的结论。

比如德克萨斯大学西南医学中心Puneeth Iyengar博士等人今年发表在《JAMA肿瘤学》期刊的一项研究就发现，对有5个以下转移灶的非小细胞肺癌患者，在维持化疗的基础上增加联合放疗，可以使无进展生存期从3.5个月提高到9.7个月，而且无论是已有病灶进展还是新发病灶，联合放疗组都少于单纯化疗组。关键是，这两组的毒副作用明明都差不多。

不过，这个试验里招募的患者都是无突变的患者。

寡转移侵袭性较弱，可能是因为其主要来自控制良好的原发灶脱落至循环系统中的肿瘤细胞，而且转移灶所在的靶器官不适合该种肿瘤细胞生长。而广泛转移侵袭性较强，可能是因为其来自控制不良的原发灶中活跃转移的癌细胞，而且转移灶所在的靶器官适合该种癌细胞生长。

图片来自Reyes DK, Pienta KJ，The biology and treatment of oligometastatic cancer, Oncotarget(2015).

3. 幸运的突变患者：仅用靶向就够了吗？

存在EGFR、ALK、HER2甚至BRAC等可治疗基因突变的患者之所以感到自己还有些许“不幸中的万幸”，大概是因为依赖效果显著的靶向药物可以在很长时间内绕开令人闻之色变的放化疗，享有一段高质量的生活。但也正因如此，很多患者努力寻求各种延缓耐药的方法，甚至在出现耐药迹象之时，仍然试图通过靶向药物的联合竭力回避放化疗的传统方案。

但是，如果延长靶向治疗时间的正解恰好在于联合局部放疗呢？

上海胸科医院的徐清华医师与其导师周彩存教授等人今年9月刚刚发表在《胸部肿瘤学期刊（JTO）》上的一项研究发现，对于存在5个及以下寡转移灶的EGFR突变的非小细胞肺癌患者，在使用一线靶向治疗的同时联合局部放疗，可以显著提升无进展生存期和总生存期。而且，全部病灶（含原发灶）局部治疗组、部分病灶局部治疗组和未接受局部治疗组中位无进展生存期分别为20.6个月、15.6个月和13.9个月，中位总生存期分别为40.9个月、34.1个月和30.8个月。

无进展生存期曲线图。黄色曲线代表全部病灶放疗组，绿色曲线代表部分病灶放疗组，红色曲线代表全部病灶未放疗组。黄色曲线与红、绿曲线明显分离，说明该治疗组无进展生存期的显著优势。

总生存期曲线图。

相比没有接受局部治疗的入组患者，全部病灶均接受局部治疗组的中位无进展生存时间延长了6.7个月、中位总生存时间延长了10.1个月！

而且，毒性反应可控。

这项本土研究充分表明，在寡转移的EGFR突变患者的一线靶向治疗中，同时对所有转移灶进行局部消融巩固治疗是一种可行的策略，可以显著提高患者的无进展生存时间和总生存时间，且效果优于仅消融部分转移灶。

对于癌症转移，越来越多的前沿研究正不断修正着已有的治疗决策。与癌共舞将为大家持续追踪关注。

参考文献：
1. Mary Kay Barton，Local Consolidative Therapy May Be Beneficial in Patients With Oligometastatic Non-Small Cell Lung Cancer，Lancet Oncol. 2016;17:1672‐1682.
2. Puneeth L et. al, Consolidative Radiotherapy for Limited Metastatic Non–Small-Cell Lung CancerA Phase 2 Randomized Clinical Trial, JAMA Oncol. 2018;4(1):e173501.
3. Pranshu B. et. al, The Role of Local Ablative Therapy in Oligometastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Hype or Hope, Future Oncology 12(23) , July 2016.
4. Eduardo Guerrero, Merina Ahmed, The role of Stereotactic Ablative Radiotherapy (SBRT) in the Management of Oligometastatic Non Small Cell Lung Cancer, Lung Cancer, Feb. 2016.
5. Xu Qinghua et. al, Consolidative Local Ablative Therapy Improves the Survival of Patients With Synchronous Oligometastatic NSCLC Harboring EGFR Activating Mutation Treated With First-Line EGFR-TKIs, J Thorac Oncol. 2018 Sep;13(9):1383-1392.