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抗PD-1/PD-L1单抗治疗肺癌临床研究进展-1

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11897 3 will2015 发表于 2018-9-18 11:01:17 |

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Keywords: 免疫检验点, PD-1/PD-L1, 单克隆抗体, 肺肿瘤/ ]7 [; l8 h& m3 W3 P& c# x
肿瘤的免疫治疗已有200多年历史,但一直未能成为主要的治疗手段;近几年,针对免疫检验点(checkpoint)的单抗治疗不断在癌症治疗中取得突破性进展,尤其在黑色素瘤、肺癌、肾癌及膀胱癌等多种肿瘤的治疗中显示出很好的疗效,初步实现了利用免疫方法治疗肿瘤的梦想。其作用机理简述如下。一般情况下,T细胞的活化需要两个信号[1],T细胞的免疫应答受到复杂的抑制信号(又称为“免疫检验点”)的调节,从而防止发生不可控制的免疫反应甚至是自身免疫性疾病。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)和程序性死亡分子1(programmed death-1, PD-1)表达在T细胞表面,同属于抑制性共刺激分子,在免疫系统中扮演着类似“刹车”的角色[2]。CTLA-4可与T细胞表面的活化共刺激分子CD28竞争结合配体CD80和CD86,在T细胞活化的早期发挥抑制作用(24 h-48 h内)。因CTLA的配体(即CD80和CD86)只表达在抗原递呈细胞上,而非肿瘤细胞表面,因此CTLA-4抑制T细胞活化发生在次级免疫器官(淋巴结)内,而不是肿瘤微环境中。同时CTLA-4主要表达在CD4+ T细胞而非CD8+ T细胞,CTLA-4单抗的抗肿瘤作用可能是通过增强CD4+ T细胞间接促进CD8+ T细胞的功能[3, 4]。PD-1作为另一个关键的抑制性共刺激分子,其表达滞后于CTLA-4。PD-1的配体包括PD-1配体(PD-1 ligand, PD-L1)和PD-L2。PD-L1主要在免疫细胞(如肿瘤浸润淋巴细胞)和上皮细胞(如肿瘤细胞)上诱导性表达(如细胞因子干扰素γ的诱导),而PD-L2只在APC细胞上表达。因此,不同于CTLA-4的是,PD-1的配体PD-L1在肿瘤细胞及肿瘤浸润淋巴细胞上均有表达,而不是在抗原递呈细胞上,因此PD-1/PD-L1抑制T细胞活化主要在肿瘤微环境中[5-7]。目前,在肺癌领域研究得比较多的免疫检验点抑制剂有抗PD-1(nivolumab, pembrolizumab)和PD-L1单抗(MPDL3280A和MEDI-4736),这些药物已经在肺癌的某些领域取得成功,相关的临床及基础研究仍在如火如荼进行中。现将这方面研究情况综述如下。
1 Z8 x/ A2 B! x/ ^  V3 ~- S8 Z1. 抗PD-1单抗的疗效! D, I! i/ K0 S. L. M( [
抗PD-1单抗主要阻断PD-1受体与它的配体PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)相结合,从而解除T细胞活性受抑制的状态,促进活化T细胞对肿瘤细胞的攻击。抗PD-1单抗的代表性药物有Nivolumab和Pembrolizumab(MK-3475)。  Z1 a4 s( f3 _) c. t2 I/ h$ K
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Nivolumab是一种抗PD-1受体的人源化IgG4型单克隆抗体。Ⅰ期剂量范围扩展的代列研究评估了Nivolumab在296例晚期实体瘤患者中的疗效和安全性,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者129例,54%的患者已接受过≥3线的抗肿瘤治疗,患者随机接受Nivolumab 1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg,三个剂量等级中的一个,每2周1次[8]。122例NSCLC患者可评价疗效,缓解率(overall response rate, ORR)为17.1%,1年、2年和3年生存率分别为42%、24%、18%,总生存期(overall survival, OS)9.9个月[9]。进一步分析显示,在所有患者中,3 mg/kg剂量组ORR最高,达32%,OS最长,为14.9个月,因此3 mg/kg被选为后续研究的标准剂量。鳞癌与非鳞癌患者的ORR分别为33%和12%,而两组OS无明显差异。在该研究中,42例患者用免疫组化方法检测了治疗前样本中肿瘤细胞PD-L1的表达,PD-L1表达阳性患者的ORR明显高于阴性者(36% vs 0%, P=0.006),初步提示肿瘤细胞PD-L1的表达可能与ORR存在相关性[16]。接下来的全球多中心、单臂Ⅱ期临床研究(CheckMate 063)评价了nivolumab治疗晚期、经治的肺鳞癌患者,共纳入117例至少接受过二线化疗后进展的晚期患者,患者ORR为14.5%,中位至起效时间为3.3个月,中位疗效维持时间为6.0个月[10]。在2015年美国临床肿瘤协会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)会议上同时报告了多项nivolumab治疗肺癌的临床研究。针对鳞癌的Ⅲ期随机对照研究(Checkmate-017研究)共入组272例患者,在二、三线治疗中比较nivolumab与多西他赛,nivolumab组的OS明显好于化疗组(9.2个月 vs 6.5个月,HR=0.59,P<0.001),无进展生存时间(progression-free survival, PFS)(3.5个月 vs 2.8个月,HR=0.62,P<0.001)和ORR(20% vs 9%,P=0.008, 3)均有明显提高,但PD-L1的表达与疗效及预后均无明显相关性[11]。Checkmate-057研究则在582例含铂双药方案化疗失败的非鳞型NSCLC中进行,同样观察到nivolumab组的OS及ORR均好于多西他赛;与Checkmate-017研究大相径庭的是,在该研究中,PD-L1的表达能明显预测nivolumab的疗效,即使PD-L1的阳性表达在最低水平时(≥1%)[12]。日本学者报道了nivolumab治疗亚裔患者的Ⅱ期研究数据,111例晚期复发NSCLC患者中,鳞癌和非鳞癌患者的ORR分别为25.7%和19.7%[13],其疗效与欧美国家相似。同时报告的还有nivolumab一线治疗晚期NSCLC的Ⅰ期研究,入组52例鳞型及非鳞型NSCLC,ORR 21%,中位OS 98.3周,PD-L1表达阳性患者的ORR高于阴性者(31% vs 10%),但两组OS未见差异[14]。在小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)的Ⅰ期/Ⅱ期研究中(CheckMate 032),nivolumab联合或不联合ipilimumab(一种抗CTLA-4抗体)治疗复发SCLC 86例,联合组与单药组的ORR分别为18.0%和17.4%,PD-L1的表达与疗效无关[15]。至此,nivolumab在经治晚期NSCLC(包括鳞癌及非鳞癌)中的疗效均得到充分肯定;在晚期NSCLC的一线治疗及复发SCLC的挽救治疗中初步看到了疗效。美国FDA已于2015年3月批准nivolumab用于经治的转移性或晚期鳞型NSCLC。进一步的研究及探索仍在继续,如用于一线治疗,与化疗比较能否胜出?Nivolumab能否与其他治疗手段及治疗药物联合应用?PD-L1的表达能否预测疗效?如何联合两种免疫检验点抑制剂等等。
8 s6 d5 O0 Z( R) b
6 D6 y5 c6 E/ r9 v: Y5 L! rPembrolizumab(MK-3475),是另一种人源化IgG4-κ型单克隆抗体,高选择性阻断PD-1,其作用机理类似Nivolumab。Ⅰ期研究(KEYNOTE-001)入选了495例局部晚期/晚期的NSCLC患者,初治101例患者,经治患者394例;Pembrolizumab的治疗方案为2 mg/kg或10 mg/kg,每3周,或10 mg/kg,每2周,分为研究组182例,验证组313例,用免疫组化方法检测肿瘤细胞PD-L1的表达;结果显示ORR 19.4%,初治及复治患者的ORR分别为24.8%和18.0%,mPFS 3.7个月,mOS 12.0个月[16]。PD-L1表达阳性患者的ORR 45.2%,mPFS 6.3个月,中位生存时间未达到,均明显好于PD-L1表达阴性患者;结论认为pembrolizumab在晚期NSCLC表现出明显的抗肿瘤活性,PD-L1(+)能预测疗效[17]。在2015年的ASCO会议上还报道了pPembrolizumab的一系列探索性研究。Pembrolizumab联合含铂两药方案一线治疗Ⅲb期/Ⅳ期NSCLC(KEYNOTE-021 CohortA和C组),总共入组44例患者,Pembrolizumab分别联合泰素+卡铂及培美曲塞+卡铂,ORR分别为30%和58%[18]。在KEYNOTE-021 CohortD组研究,初步评估了两种免疫靶向药物的联合,Pembrolizumab联合Ipilimumab治疗晚期复发NSCLC,11例可评价疗效的患者中,1例完全缓解(complete response, CR)(9%),5例(45%)PR,所有患者疾病稳定≥6周,初步显示联合治疗有很强的抗肿瘤活性,毒性可耐受[19]。一项小样本研究针对无症状、未经治疗NSCLC脑转移患者,用Pembrolizumab治疗10例患者,颅脑病灶的ORR达44%[20]。Ott等[21]报道了KEYNOTE-028研究的初步结果,入选化疗失败的PD-L1(+)的广泛期SCLC患者,目前有20例患者接受治疗,ORR 35%,有效者疗效持续时间已超过16周。这些小样本研究为Pembrolizumab治疗适应症的拓展打下了良好的基础。目前正在开展的大型临床研究有:Ⅱ期/Ⅲ期临床研究(KEYNOTE-010)随机比较Pembrolizumab与多西他塞二线治疗晚期NSCLC;Ⅲ期随机对照研究(KEYNOTE-024, KEYNOTE-042)比较Pembrolizumab与含铂双药化疗一线治疗PD-L1阳性的转移性/晚期NSCLC患者。
/ Z" o8 d1 R: ~2. 抗PD-L1单抗的疗效
; Q5 D5 g* K. [0 \' d/ hMPDL3280A是人源化抗PDL-1的IgG4型抗体。Ⅰ期研究入选277例不能治愈的各种晚期肿瘤患者接受MPDL3280A单药治疗,全组有175例患者可评价疗效,其中,NSCLC 53例,有效率23%,mPFS 15周,吸烟亚组患者的有效率明显高于非吸烟者(42% vs 10%)。检测治疗前样本中肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes, TILs)的PD-L1表达,结果显示,在NSCLC患者中,PD-L1表达3+患者与阴性患者的ORR分别为83%和20%(P=0.015)[22]。2015年ASCO会议上报道了一项Ⅱ期随机对照研究,比较MPDL3280A与多西他赛二、三线治疗晚期NSCLC(POPLAR研究),287例患者入组,与化疗相比,在肿瘤细胞或TILs的PD-L1阳性表达者,MPDL3280A明显改善患者的ORR、PFS及OS,TILs及肿瘤细胞的PD-L1阳性表达者更能从治疗中获益[23]。另一项Ⅱ期研究用MPDL3280A治疗PD-L1(+)的Ⅲb期/Ⅳ期NSCLC(FIR研究),分为3个治疗组,第1组为初治患者,第2组为二线及以上的无脑转移患者,第3组为二线及以上的合并无症状脑转移患者,共入组138例患者,114例可评价疗效,初治及经治患者均有良好疗效,PD-L1(3+)患者有更高的ORR[24]。Horn等[25]报道的Ia期研究,入选88例复发晚期NSCLC患者,同样证明PD-L1(3+)患者的ORR明显高于其他患者(45% vs 14%)。从MPDL3280A的相关研究不难发现,PD-L1阳性表达是预测缓解率的良好指标,高表达患者(3+)的有效率可高达45%-83%[23-25]。MPDL3280A的相关后续研究基本定位在PD-L1阳性表达患者,目前有多项Ⅱ期、Ⅲ期临床试验仍在进行中。( i  B0 P8 F: g4 t

' [9 \% N5 p4 W- @MEDI-4736是另一个IgG1-k型抗PD-L1单抗。2014年ASCO会议上报道了其治疗多种肿瘤的Ⅰ期临床研究,共有346例晚期肿瘤患者参加了扩展性临床研究,其中NSCLC患者143例,在多种瘤种观察到疗效[26]。2015年ASCO会议报道了MEDI-4736治疗经治晚期NSCLC患者198例,非鳞癌116例,鳞癌82例,MEDI-4736剂量10 mg/kg,每2周1次,149例可评价疗效,ORR 14%,疗效持久,PD-L1阳性患者ORR 23%,鳞癌患者的ORR高于非鳞癌(21% vs 10%)[27]。其他的一些抗PD-L1单抗,如Avelumab(MSB0010718C)亦在NSCLC的治疗中崭露头角[28]。这些研究结果提示抗PD-L1单抗治疗晚期NSCLC疗效明显,耐受性良好,PD-L1(+)患者似乎有更好的治疗效果。
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综上所述,在晚期、经治NSCLC,无论是抗PD-1单抗还是抗PD-L1单抗均表现出不错的疗效;与标准二线治疗多西他赛相比,在不良反应及疗效上均体现了优越性;各种单抗之间的疗效差距不明显(表 1);主要的差异体现在不同单抗对PD-L1表达的反应性不一,需要进一步深入研究。$ I. q- I1 g- F5 s" [2 r1 H) V# T

0 W1 i: |9 V2 b" I' ?5 {. T3. 抗PD-1/PD-L1单抗的不良反应0 |. i& I7 q% y; ?# X. z+ k$ p. u) v
Nivolumab的Ⅰ期代列研究显示全组患者药物相关的不良事件(adverse events, AEs)总体发生率为41%,3级/4级药物相关的AEs发生率为14%,主要包括:胃肠道反应、肺炎、皮肤反应等,其中3级/4级肺炎发生率为1%,有3例患者死于肺毒性(2例NSCLC,1例结肠癌)[8]。长期安全性观察显示,肺癌组有3例(2%)患者出现治疗相关死亡,均为药物相关性肺炎[9]。在Ⅱ期研究中观察到17%患者发生3级/4级治疗相关的AEs,包括乏力、肺炎和腹泻;2例治疗相关死亡,其中1例死于肺炎[10]。让人欣慰的是从大样本的Ⅲ期随机对照研究(Checkmate-017研究)中观察到nivolumab安全性良好,与药物相关的3度/4度AEs发生率仅为7%,无治疗相关死亡[11]。从CheckMate 032研究中观察到,如果将Nivolumab与Ipilimumab联合,可能会有更高的AEs发生率[15]。同为抗PD-1单抗的Pembrolizumab(MK-3475),其不良反应谱及发生率与Nivolumab类似,≥3度的AEs发生率为9.5%,其中肺炎发生率1.8%,1例肺炎(0.2%)患者死亡[16]。抗PD-L1单抗MPDL3280A在Ⅰ期研究中显示有13%的患者出现3级/4级治疗相关的AEs,主要是疲劳、腹泻、高血糖、缺氧,肝酶升高等,未观察到3级-5级的肺炎[22]。MEDI-4736的Ⅰ期研究中,≥3度的AEs发生率仅为6%[27]。相比抗PD-1单抗,抗PD-L1单抗的耐受性似乎更好,这与其保留了PD-L2通路的活性有一定相关性。纵观抗PD-1/PD-L1单抗的不良反应,与单药的标准二线化疗多西他赛相比[11, 12],总体不良反应发生率明显下降;但不良反应发生谱差异大,前者基本与免疫激活相关,所以在临床应用中需要仔细观察,全程管理。
家父

3条精彩回复,最后回复于 2018-9-20 17:44

040688  小学六年级 发表于 2018-9-20 06:22:18 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
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[LV.4]与爱新星
sundaytan  小学六年级 发表于 2018-9-20 09:43:28 | 显示全部楼层 来自: 中国
K和O药都在中国有卖了,单抗已经很火爆了。
yayaya  小学五年级 发表于 2018-9-20 17:44:27 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 浙江
加油加油加油

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