胶质瘤免疫治疗新进展

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摘要肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。尽管免疫治疗尤其是免疫检查点治疗在黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）和血液系统恶性肿瘤已显示出抗肿瘤效应，但在恶性胶质瘤中，免疫治疗尚处于研究初期阶段，大量临床试验证明免疫治疗在胶质瘤中是可行且安全的。本文对免疫检查点、过继免疫以及肿瘤疫苗等免疫治疗策略的最新进展做一综述。

神经胶质瘤是一种最为常见的中枢神经系统恶性肿瘤，根据美国脑肿瘤注册中心统计，胶质瘤约占所有中枢神经系统恶性肿瘤的80%，超过一半的胶质瘤是胶质母细胞瘤［1］。恶性胶质瘤生长呈侵袭性，导致肿瘤复发、迁移，以致难以治愈。近十年来，手术结合同步放化疗的治疗策略取得了进步，但胶质母细胞瘤的5年生存率仅为5.5%［1］。近期有研究表明同所有其他组织器官一样，大脑可以通过脑膜淋巴管与外周免疫系统连接。这一颠覆性的发现让学术界重新认识大脑免疫微环境与神经系统疾病的关系［2］。绝大多数分子靶向药物在胶质瘤患者中疗效甚微，鲜有药物进入恶性胶质瘤的临床Ⅲ期试验，目前免疫靶向治疗胶质瘤有望成为最具有前景的治疗策略［3］。本文就胶质瘤免疫治疗的策略和最新进展做一综述。

1 免疫检查点治疗

过去15～20年的研究表明，T细胞表面的抑制性受体可降低T细胞对肿瘤细胞的免疫应答。这些抑制性受体被称为免疫检查点，作用为防止免疫系统的不适当或长期的激活。免疫检查点疗法即通过提高免疫检查点调节T细胞活性，从而带来持续的抗肿瘤免疫应答。

在上世纪90年代末ipilimumab作为一个完全的 CTLA-4人抗人抗体进入临床试验并对不同类型的肿瘤产生了些许疗效。Ⅰ、Ⅱ期临床试验显示，ipilimumab 能够有效抑制黑色素瘤、肾细胞癌、前列腺癌、膀胱癌以及卵巢癌的恶化［4］。在2项Ⅲ临床试验中，ipilimumab 被用于治疗晚期黑色素瘤患者，结果显示患者的总生存期（overall survival，OS）明显延长。生存期4年以上的患者中超过20%产生了免疫应答，部分患者生存期更是超过了10年。PD-1/PD-L1轴在多种肿瘤患者中具有疗效，抗PD-L1抗体可以抑制黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌（non-small celllung cancer，NSCLC）和腺癌的进展，nivolumab及pembrolizumab（均为抗PD-1抗体）的Ⅰ期临床试验表现出与ipilimumab相似的临床疗效。在一项大型Ⅰ期临床试验中抗PD-1抗体MK-3475在恶性黑色素瘤患者中引起了37%～38%的反应率，后续的研究中发现先前使用ipilimumab治疗的患者中MK- 3475具有26%的反应率，这促使FDA于2014年9月批准MK-3475（pembroluzimab）上市［5-6］。目前美国食品与药品监督管理局FDA批准了PD-L1和CTLA-4两个免疫检查点的抑制剂。因为CTLA-4与PD-1的作用机理不同，所以两种药物联合使用或许会获得更佳的治疗效果，在小鼠模型上的实验也验证了这一假设。除此之外其他免疫检查点如TIM3、LAG3的临床试验也正在进行中。2014年，采用nivolumab治疗恶性胶质瘤的大型Ⅲ期临床试验（NCT02017717）首次开展，目前数个有关CTLA-4和PD-1免疫检查点治疗胶质母细胞瘤的临床试验正在进行（NCT01952769、NCT02311920、NCT 02336165、NCT02502708）。吲哚胺 2，3-二氧化酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）是一个在抗原呈递细胞如巨噬细胞及树突状细胞中表达的免疫检查点，可以通过抑制T细胞增殖来诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受，其抑制剂indoximod可逆转IDO介导的免疫抑制，IDO抑制剂治疗恶性胶质瘤的临床试验正在开展（NCT02502708、NCT02052648）。目前免疫检查点治疗在其他恶性肿瘤如黑色素瘤、间皮瘤、NSCLC中均取得了一定的成效，在恶性胶质瘤中的研究尚处于初步阶段［7］。免疫检查点治疗为肿瘤治疗提供了新的武器，然而也存在着一些局限性，其中最为主要的就是自身免疫及炎症反应［8］。

2 过继免疫治疗

过继免疫是把致敏淋巴细胞或致敏淋巴细胞的产物输给细胞免疫功能低下者（如肿瘤患者），使其获得抗肿瘤免疫力。其中CAR-T和TCR技术应用最为广泛。CAR-T是将能识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部与胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白，通过基因转导的方法转染患者的T细胞，使其表达嵌合抗原受体。在胶质母细胞瘤患者中CAR-T过继疗法已被用于靶向治疗表达巨细胞病毒（cytomeg⁃ alovirus，CMV）的肿瘤细胞。在近期的一项试验中， 11例复发性胶质母细胞瘤患者接受了巨细胞病毒特异性的T细胞过继免疫治疗，结果显示全部患者的中位总生存期（median overall survival，mOS）≥57 周，其中 4 例患者呈无进展状态［9- 10］。靶向治疗 HER-2、EGFRvⅢ和IL13Ra2表达的胶质瘤患者的CAR-T的临床试验也正在开展（NCT02209376、NCT01109095、 NCT01454596、NCT02208362）。未来的研究方向侧重于针对多种肿瘤细胞共有的抗原靶向治疗或发展一种个体化的CAR 技术，使不同患者具有的特异抗原的肿瘤细胞均能杀灭。目前淋巴细胞缺失后的细胞过继免疫疗法被认为是一个很有前景的肿瘤免疫治疗的手段，如何得到灭菌的、长期持续的免疫效应是临床治疗中存在的主要问题［11］。

3 肿瘤疫苗

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肿瘤疫苗可以利用特异性的肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体产生特异性细胞免疫和体液免疫，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到增强机体的抗癌能力，清除或控制肿瘤的目的。目前研究的肿瘤疫苗主要有多肽疫苗、热休克蛋白（heat shock pro⁃ tein，HSP）疫苗、树突状细胞疫苗等［12］。

3.1 多肽疫苗

多肽疫苗是按照肿瘤抗原基因中已知或预测的某段抗原表位的氨基酸序列，通过化学合成技术制备的疫苗。rindopepimut是一种注射用EGFRvⅢ的肽疫苗，可以结合免疫佐剂钥孔血蓝蛋白（keyhole limpet he⁃ mocyanin，KLH）以及粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulatingfactor，G-CSF）治疗胶质母细胞瘤，作为目前最有前景的多肽疫苗，已经历了临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 期试验［13］。在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中rindopepimut耐受性良好，不良反应有限，主要是局部注射反应，平均OS提高至22.8～26个月。在野生型EGFRvⅢ表达为阳性的患者中平均OS可高达47.7个月。rindopepimut治疗后 85%患者抗EGFRvⅢ抗体滴度增加4倍以上，10例患者的组织中不再有EGFRvⅢ的表达。在新生肿瘤组织中不再表达EGFRvⅢ提示着靶向免疫疫苗的治疗策略可以消灭它的目标细胞群［14］。ReACT 是第一个应用 rindopepimut 治疗胶质母细胞瘤的临床Ⅱ期试验（NCT01498328）。在这个试验中，胶质母细胞瘤患者接受贝伐单抗联合rindopepimut或安慰剂疫苗治疗，是历史上第一次证明随机免疫疗法能使胶质母细胞瘤患者生存获益。结果显示接受了rindopepimut治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比mOS延长了2.3个月［15］。此外，与对照组相比接受rindopepimut治疗的患者具有更长的无进展生存期（progressionfree survival，PFS）和更高的放疗耐受率以及较少的激素依赖率。在一项名为Activate的Ⅱ期临床试验中（NCT00643097），应用了最经典的肽疫苗接种方法，患者在接受外科手术肿瘤切除（总切除率＞95%）、放射治疗联合替莫唑胺治疗后， 4周PFS内接种以EGFRvⅢ肽链为基础的疫苗，每隔2周与免疫增强剂GM-CSF一起通过皮下接种，患者每2 个月进行MRI检测，当有影像学进展时则停止治疗，结果表明，与回顾性的对照组相比，接种疫苗的患者的PFS 和OS得到延长。除此之外，有近7个利用肽疫苗治疗胶质母细胞瘤的临床试验仍在开展中（NCT 02455557、NCT01222221、NCT02754362、NCT01920191、NCT0125 0470、NCT02149225、NCT02864368）。

3.2 HSP疫苗

HSP在体内具有分子伴侣的作用，可与新生成的蛋白结合并广泛地激活体内固有和获得性免疫系统以及增强MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ分子抗原性来调节免疫系统。肿瘤细胞的高代谢率促使HSP高表达，以满足增加的蛋白折叠、降解的背景下的翻译需求。在胶质母细胞瘤中，关系最密切的HSP是HSP96［16］。作为HSP90家族成员之一，HSP96与多种信号分子有关，如EGFRvⅢ、 FAK、AKT、hTERT、p53、cdk4、MAPK、和PI3K等［17］，而这些信号分子在肿瘤的发生中具有重要作用。HSP疫苗由HSP复合物组成，来源于裂解的自身肿瘤细胞。在一项复发性胶质母细胞瘤Ⅰ期临床试验中，经过HSP96 疫苗接种的12例患者中11例产生了肿瘤特异性的免疫应答，其中免疫应答阳性者的mOS为47周，明显高于无免疫应答者的16周。随后的HSP96疫苗联合贝伐单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的随机临床Ⅱ期试验中OS≥ 6个月的患者达到90.1%［18］，进一步的临床试验仍在开展中（NCT02122822、NCT01814813、NCT02722512）。

3.3 树突状细胞疫苗

树突状细胞是一种抗原呈递细胞，在许多胶质母细胞瘤的Ⅰ/Ⅱ临床试验中均表现出良好的可行性及有效性。经典的方案是将患者外周血中单核细胞在体外进行培养并将GM-CSF、IL-4等细胞因子加入其中，随后在致敏和成熟后将疫苗进行皮下接种［19］。最新的研究表明破伤风/白喉类毒素及趋化因子CCL3可以显著地提高树突状细胞迁移及抗肿瘤细胞的能力［20］。目前大量以树突状细胞疫苗为基础的胶质母细胞瘤的临床试验正在开展或已完成，其中1项采用HER-2、TRP-2、 gp100、MAGE-1、IL13Ra2和AIM-2的6种不同抗原共同修饰的树突状细胞治疗新诊断的胶质母细胞瘤的试验取得了较好的疗效，在Ⅰ期试验中患者的mOS达到 38.4个月［21］。在另一项针对新诊断的多形性胶质母细胞瘤患者的Ⅱ期临床试验结果显示，载有ICT-107的树突状细胞疫苗能够显著延长表达HLA-A2患者的生存期（NCT01280552，OS为18.3个月，PFS为11.2个月）。一项关于CT-121载体的树突状细胞疫苗治疗复发性胶质母细胞瘤的临床试验也正在开展中（NCT02049489）。还有研究表明辅助T细胞（T helper1，TH1）具有抑制患者自身免疫系统的作用，而通过输入载有一种可以促进TH1活性的免疫原性死亡（immunogenic cell death， ICD）分子的树突状细胞联合替莫唑胺化疗可以显著提高恶性胶质瘤小鼠的mOS（302% ～305%）和 OS （50%）［22］。大量以树突状细胞为基础的临床试验仍在开展中（NCT01808820、NCT01902771、NCT02649582、 NCT02529072、NCT01567202、NCT01567202、NCT0120 4684、NCT00639639、NCT02465268、NCT 00846456）。

4 总结与展望

尽管免疫治疗尤其是免疫检查点治疗在黑色素瘤、肾细胞癌、NSCLC和血液系统恶性肿瘤中已显示出强大的抗癌效应，但在恶性胶质瘤中，免疫治疗尚处于初步阶段，大量临床试验证明免疫治疗在胶质瘤中是可行且安全的。未来的治疗方案将侧重于对不同患者的不同抗原表型的肿瘤细胞进行特异性个性化治疗，而免疫治疗相较于传统分子靶向治疗为抗肿瘤细胞提供了一个新的手段。如何缓解肿瘤自身所产生的免疫抑制以及有效刺激免疫应答并获得持久的免疫效应是目前遇到的主要难题。单一模式的免疫治疗具有一定的局限性，多项免疫治疗策略及其他生物治疗策略的联合治疗将成为新的趋势。