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原发浆细胞白血病诊疗进展

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8024 0 虎光着 发表于 2018-8-14 11:19:06 |

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摘要 原发浆细胞白血病(primary plasma cell leukemia,PPCL)属于高度侵袭性的浆细胞疾病。与多发性骨髓瘤 相比,PPCL有其独特的细胞遗传学及分子生物学特征。化疗,新药如硼替佐米,免疫调节剂及造血干细胞移植的联合应用提高了PPCL患者的预后和生存,而不同的遗传及基因表达谱亦与不同预后相关。处于临床试验阶段的 部分靶向药物如CD38单克隆抗体和CDl38一CAR—T等也为PPCL的治疗提供了新的方向。本文就近年来PPCL 的诊断和治疗的最新进展作一综述,讨论的主要问题包括有PPCL的诊断,PPCL的临床及生化特征,PPCL的治疗 及预后和PPCL新药研究现状等。

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作为少见的、高度侵袭性的浆细胞恶性肿瘤,原 发浆细胞白血病(primaryplasma cell leukemia, PPCL)预后较差。国外数据显示,其年发病率仅为 0.04—0.05/10万,非裔美国人发病率高于白种人, 中位生存期仅为4—12个月…。与多发性骨髓瘤 (multiple myeloma,MM)相比,其临床特征及分子生 物学特点存在一定差异口j,而近年来新药联合等多种治疗方法的使用,使PPCL的预后得到了改善。 本病的系统文献较少,因而就近年来PPCL的诊断 和治疗研究进展作一综述。

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PPCL的诊断

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即外周血克隆性浆细胞占有核细胞的 20%或以上,或绝对计数>2×109/L。根据临床上 有无MM病史,可将PCL分为原发性和继发性两大 类。PPCL发生于无MM病史的患者,约占PCL的 50%一70%;继发浆细胞白血病(secondary plasma cell leukemia,SPCL)则是MM终末期的白血病阶 段,约占PCL的30%一50%,仅占MM的1%[2,41。 近年来,报道认为,Kyle的诊断标准过于严格,当外 周血克隆|生浆细胞占有核细胞的5%,或绝对计数 >0.5×109/L时,若没有进行治疗,则很快将进展 为PPCL。所以,降低诊断标准,结合流式细胞术检测肿瘤性浆细胞,应用DNA分析以及分子学标记, 或许能早期识别PPCL,并通过早期干预从而改变其自然病程”J。
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PPCL的临床及生化特征

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根据国内报道显示,与MM及SPCL相比,PPCL的发病年龄更为年轻化,中位发病年龄为53岁MJ,而 13本及法国报道PPCL的中位发病年龄分别为64 和60岁H’7[,男女比例接近。初诊PPCL患者的体 能与MM患者相比更为糟糕,并迅速恶化,其临床表 现可兼有急性白血病及MM的特点,贫血、骨痛、乏 力、发热、出血等非特异性症状常见M J。另外,也有报道以皮肤硬结及胸腔占位等起病喁。9 J。与MM相 比,PPCL髓外浸润情况更为常见¨0f,如肝脾淋巴结 肿大、脑膜浸润、胸膜侵犯、软组织/髓外浆细胞瘤等。

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PPCL存在高肿瘤负荷,PPCL骨髓浆细胞百分 比、血清乳酸脱氢酶、B2一微球蛋白、肌酐水平较 MM要高得多H0】。而血清和尿蛋白电泳亦可发现单 克隆免疫球蛋白。根据国内报道.6 J,PPCL多表现 为IgG型及IgA型,而Garcia—Sanz等…1报道PPCL 常为轻链型、IgE型或IgD型,少见于IgG和IgX型, 但新近Iriuchishima等H。报道又与国内相似。
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PPCL的细胞、免疫、遗传及分子生物学特征
细胞形态学
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PPCL骨髓中浆细胞可达80%(37% 一100%),分化程度低,细胞质相对较少。少数可表现为淋巴样浆细胞及明显的骨髓抑制,甚至形态 学表现为非浆细胞来源¨2I。

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免疫表型

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浆细胞的典型标记(CD38和CDl38)在 MM和PPCL中几乎100%表达,但某些抗原表达存在差异。例如,PPCL与MM相比,表达CD27、 CD56、CD71、CDll7和HIA—DR减少,更多的表达CD20、CD44、CIM5、CDl9和CD23㈣。
细胞遗传学

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与MM相比,PPCL中异常核型更为常见,且多为非超二倍体(SPCL则多为超二倍体),其 中染色体易位多涉及IGH(定位于14q32),其主要 伙伴染色体为4p、6q、1lq、16q及20q,而t(6;14)、t (14;16)及t(14;20)较t(4;14)和t(11;14)相对少见¨4‘is]。17p一、13q一、1q+、1P一在PPCL中发生率明显高于MM¨…。
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分子生物学
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近年来,基因表达谱(Gene expression profiling,GEP)、miRNA表达谱(miRNAexpression profiling)以及全外显子测序(whole-exome sequen— cing,WES)的应用,对PPCL基因组多样性有了进 一步的认识。
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Lionetti等Ⅲ1发现,某些miRNA的变化与PPCL 治疗的反应率及临床预后有关。miR一106b、miR- 497、miR-181b及miR一181a丰4个miRNAs表达上 调,PPCL的治疗反应率较低;miR-22高表达及miR.330-3p高表达者可分别与较长的无疾病进展生存 期(progression—free survival,PFS)和总生存期(over. allsurvival,OS)有关,而miR一146a高表达及miR一 92a高表达分别导致较短的PFS和OS。
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Todoerti等¨副通过GEP发现YIPF6、EDEM3和 CYB5D2 3个基因的表达上调与来那度胺联合地塞 米松治疗PPCL的低反应率有关。此外,27个基因 在多数PPCL中上调,且与短Os相关。Cifola等¨9J 采用WES分析,证实了PPCL的基因突变谱具有遗 传异质性,其在12例患者中发现了1928个异常转 录本,涉及错义突变、无义突变、移码突变等多个类 型(部分涉及剪切位点),影响到了1643个蛋白编 码基因。这些基因涉及细胞基质粘附、细胞周期凋亡、RNA结合降解及基因稳定性和蛋白质折叠等多 个方面。基因表达上调的往往累及转录过程,而基 因表达下调的则主要影响细胞凋亡调节。
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Cifola等H引还分析了PPCL中基因突变与信号 通路的关系,除了累及一些已具有靶向治疗药物的 信号通路如NF.KB,P13k.Akt,MAPK等,还发现多 数累及钙黏蛋白/Wnt信号通路、ECM一受体(extraeellular matrix—receptor,ECM.R)作用通路及G2/ M细胞周期检验点信号通路。

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这些或许为发现新的治疗靶点提供了方向。

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PPCL的治疗及预后

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Ramsingh等心叫研究显示,患者采用传统化疗的30 年间,中位OS仅为4个月,而高龄患者(>60岁)的 OS则更短(3雠7个月,P=0.007)。

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免疫调节剂(immunoregulatory drugs,IMiD)如 沙利度胺、来那度胺等及蛋白酶体抑制剂等新药的 出现,为PPCL的治疗带来了希望。但单药治疗效果仍不理想。近年来,新老药物之间的联合应用以 及在此基础上再联合造血干细胞移植,进一步提高 了PPCL的预后。
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IMiD具有肿瘤杀伤和免疫调节双重作用,其通 过与CRBN以及其E3泛素连接酶复合体结合,促 进的IKZFl/3和Aiolos/Ikaros降解怛1-22],这是其抗 肿瘤及免疫调节作用的主要分子机制。
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沙利度胺是第一代免疫调节剂,有重要的抗血 管生成作用。研究显示单用沙利度胺治疗PPCL效果不佳旧3|,而联合类固醇激素(TD)和硼替佐米 (VTD)则显著提高其完全缓解率及非常好的部分 缓解率(very goodpartial responses,VGPR)(50%粥 16%,P=0.029),并且作为维持治疗时,OS亦得到延长(4.45傩2.85年)H’241。

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来那度胺亦可联合地塞米松(RD)、硼替佐米 (VRD)、或美法仑和泼尼松(MPR)应用,也可以自 体移植后作为巩固治疗。Musto等Ⅲ1进行了一项前 瞻性的临床Ⅱ期研究。在这项研究中,使用来那度 胺联合小剂量地塞米松(Ld)治疗23例初治PPCL 患者。在不适合移植的患者中,若4个周期化疗后 至少达到PR,则以小剂量来那度胺维持治疗,直至 复发或不能耐受。4个周期化疗后可行移植的患者 则进行移植。结果显示,总反应率(overallresponse rate,ORR)为74%,其中39%为VGPR及以上。15 位患者完成了最初的4个周期Ld化疗,其中14位患者有反应(ORR 93.3%;VGPR及以上占 59.9%)。在15位适合移植的患者中,6位进行了单次自体干细胞移植(ASCT),4位进行了两次 ASCT,2位进行了ASCT和非清髓性的异基因移植。在外周血造血干细胞动员及采集方面,来那度胺并 未显示出明显的毒性作用。中位随访时间34个月, PFS和OS分别为14和28个月。进行ASCT的患 者(PFS27个月,OS未获得)与未行ASCT的患者 (PFS 2个月,Os12个月)相比,PFS和Os显著提高 (P<0.001)。多变量分析显示,ASCT以及对Ld方 案的反应为影响PFS的因素,而OS只与是否行 ASCT有关。
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硼替佐米作为经典的蛋白酶体抑制剂,联合类 固醇激素(BD)、沙利度胺(VTD)及来那度胺 (VRD)等,可以迅速的降低PPCL的肿瘤负荷和逆 转并发症,包括肾衰竭和高钙血症[26。引。与传统治疗∞1(ORR=23%一67%)相比,ORR明显提高 (79%)口“,而在延长患者0S(2.85堋0.61年,P= 0.0001)方面优势明显HJ。Royer等心副最近发表了 一项前瞻陛临床Ⅱ期研究,使用新药(特别是硼替 佐米和来那度胺)及移植来治疗PPCL。中位年龄 为57岁的40例患者被纳入此项研究,并交替使用 4个周期的PAD(硼替佐米、脂质体阿霉素、地塞米 松),VCD(硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松)方案治疗。ORR为69%,其中VGPR及以上达36%(VG— PR 26%,CR 10%)。66岁以下,并找到移植供体的 16位有反应的患者处于至少VGPR,对他们进行了 ·1839· ASCT和减低预处理的异基因移植。移植后100 d 的移植相关死亡率为12%,复发率为35%。6位66 岁以上或未找到供体的患者,进行了二次ASCT,并 以VRD(硼替佐米、来那度胺、地塞米松)方案巩固/ 维持治疗1年。完成上述整个治疗后,VGPR或更 好达59%,部分缓解(partialresponses,PR)或更好 达69%。2例患者中枢神经系统复发。中位随访时 间28.7个月,中位PFS和OS分别为15.1和36.3 个月。二次移植后中位PFS为11.3个月,异基因移 植组中位OS为28.6个月,中位PFS和OS在ASCT 组均未获得。这是第一个前瞻眭的研究显示含硼替 佐米的治疗方案联合干细胞移植对于PPCL的治疗有效,并且其毒性可接受。此项研究还显示,①治疗 PPCL方面,环磷酰胺及多柔比星可能并不是硼替佐米最好的配伍;②ASCT与减低预处理的异基因移 植序贯治疗不如行两次ASCT。Mahindra等睥钊亦报 道,ASCT可提高PPCL患者的3年无疾病进展生存 率和总生存率。接受2次ASCT的患者与只接受一 次ASCT的患者相比,其3年生存率更高(84%US 56%,P<0.05)旧0|。③新药在ASCT后作为维影 巩固治疗可能提高反应的质量,并能提高PFS和 OS;④考虑到中枢神经系统的复发,中枢神经系统预防性治疗或许也应被加入PPCL的常规治疗。

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综合目前研究而言,硼替佐米联合地塞米松的 诱导方案(VRD、PAD、VCD)可作为一线治疗。更强 化的治疗,联合硼替佐米及地塞米松,例如hyper— CVAD—VD和VTD-PACE等,可作为年轻患者的又 一个选择。来那度胺联合地塞米松可用于老年患者,也适用于那些因周围神经病变而不适合硼替佐 米治疗的患者。在不适合移植的患者中,来那度胺 可持续应用直至复发或出现显著的毒性反 应。

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所有在3—4个周期的诱导治疗后获得显著反 应的患者,若条件允许,均应进行ASCT。因为PPCL 患者的PFS很短,所以CD34+外周血造血干细胞应 采集满至少两次移植的量。虽然allo.SCT有潜在的 移植物抗PPCL作用,但移植相关死亡率较高,并没 有0S的实质性获益,但对于年轻高危的患者,若经 诱导治疗获得显著的反应,则应积极的寻找供者,因 为allo—SCT是目前唯一可能治愈小部分PPCL的方 法。对于复发患者,allo—SCT也是后续治疗的选 择旧’31。”o。allo-SCT治疗PPCL有待进一步研究。
新药研究现状
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基于PPCL与MM类似的生物学特性,MM治疗中研究的药物,如新一代蛋白酶体抑制剂(如ixazomib和 Marizomib)、CD38单克隆抗体(如Isatuximab)、纺锤体驱动蛋白抑制剂(如Filanesib)、BCL-2抑制剂(如Venetoclax),甚至嵌合抗原受体修饰T细胞(chime—ric antigen receptor—modified T cells,CAR—T)疗法,或许在PPCL治疗中也大有前途。
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CD38在几乎所有的MM肿瘤细胞上表达,Isat— uximab可能通过抗体依赖的细胞毒作用、补体依赖 的细胞毒作用、抗体依赖的细胞吞噬作用以及直接 的促凋亡作用而达到抗肿瘤作用∞3|。

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纺锤体驱动蛋白在细胞分裂中起重要作用, Filanesib使细胞停滞于分裂期,从而使细胞死亡。 Filanesib单药或与免疫调节剂联用治疗MM的作用 已在临床前期实验中得到证实Ⅲj。
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BCL-2是一种抗凋亡基因,其抑制剂Venetoelax在体外实验中可诱导MM细胞的凋亡。对于存在t (11;14)的患者,Venetoelax的作用尤为显著旧5|。

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CAR.T细胞是以特异性抗体为结构基础的肿瘤杀伤细胞,MM的CAR.T细胞治疗目前主要停留在基础实验阶段∞6|,新近研究发现,CDl38一CAR-T 细胞联合泊马度胺体外杀伤RPMl8226和U266细 胞,并诱导IFN一^y分泌∞川。而PPCL细胞基本均表 达CDl38,这或许也有望成为治疗PPCL的有效手 段之一。
结语
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PPCL作为高度恶性血液病,起病症状多样甚至隐匿,进展快,免疫表型及细胞遗传学与MM存在一定 差异,涉及多种分子生物学通路异常,多数患者在诊 断时即存在多种预后不良因素,对常规化疗的反应差,生存期短。放宽诊断标准,新药及移植联合治 疗,通过巩固/维持治疗等来减少早期致死性的并发 症,并控制微小残留病,或许应为今后的治疗策略。 但目前来说,其发病的分子生物学机制尚未明确,而采用何种移植效果最佳也存在争议,以及不同的基 因异常导致不同预后的机制也有待进一步研究。而 随着基础研究的深入,基于分子生物学通路的更精 准的靶向治疗及免疫治疗应为今后的发展方向!

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