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NGS跟踪ALK抑制剂的耐药演变

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65526 1 虎光着 发表于 2018-8-6 19:17:05 |

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研究方法
本研究于2015年6月至2017年1月间在美国麻省总医院进行,使用NGS检测了22例晚期ALK融合阳性肺腺癌患者的血浆和肿瘤组织。
■NGS平台
Illumina HiSeq 2500,556基因,ALK融合变体检出限0.5%,ALK耐药突变检出限1%。所有的ALK耐药突变使用基因组分析工具包进行基因分型验证。
■用药史和血浆采集时间
NGS跟踪1.jpg
基因检测结果
■ALK融合和突变
94%的患者为EML4-ALK,其中12例同时检测了配对的血浆和肿瘤组织,100%符合,见图2和图3。
NGS跟踪2.png

NGS跟踪3.jpg
50%的患者血浆中检出ALK耐药突变,其中I1171N二例,G1202R五例,F1174C一例,F1174L一例,D1203N二例,E1210K一例。905号患者的F1174C/D1203N为顺式,990号患者的I1171N/G1202R不能确定是顺式还是反式。14例患者同时检测了肿瘤组织样本,其中5例检出ALK耐药突变,与血浆检测结果符合,见图4和表1。
NGS跟踪4.png

NGS跟踪5.jpg
■其它基因改变
血浆和肿瘤组织样本中未检出EGER和KRAS突变。只有1份肿瘤组织样本中检出MET扩增(拷贝数>25),而对应的血浆样本中为阴性,这是由于这份血浆样本的最大等位基因频率只有2%,MET扩增基因丰度低于检出限。5例患者的肿瘤组织样本中检出TP53突变,其中3例与初诊时相同。
NGS跟踪6.jpg
ALK融合和突变的丰度变化
ALK融合和突变的丰度变化通常是一致的,并且与治疗疗效直接相关,见图5。然而由于肿瘤的异质性,ALK融合和突变的丰度变化也可能不一致,见图6。
NGS跟踪7.jpg

NGS跟踪8.jpg
919号患者,克唑替尼耐药时出现ALK 1196M,艾乐替尼耐药时新增G1202R,培美曲塞联合卡铂化疗时,ALK融合的丰度先降后增,ALK 1196M和G1202R的丰度却没有增高,洛拉替尼无效,肿瘤快速进展,ALK 融合的丰度明显增高,检出GNAS 和BCL2L1扩增以及其它基因改变,ALK 1196M和G1202R的丰度仍然低于检出限。

947号患者,克唑替尼6个月,布加替尼29个月,艾乐替尼6个月,耐药时检出ALKG1202R,洛拉替尼2个月,ALK G1202R的丰度迅速下降至低于检出限,然而ALK融合的丰度明显增高,影像复查显示肺部病灶稳定,脑转移进展。


NGS跟踪9.jpg

希望树副本.jpg

1条精彩回复,最后回复于 2018-9-6 22:35

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谢谢分享,学习了。

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