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洛拉替尼Lorlatinib耐药机制(ALK部分)

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28527 0 虎光着 发表于 2018-8-6 17:59:19 |

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洛拉替尼Lorlatinib可以克服克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼和Brigatinib等ALK抑制剂产生的ALK酪氨酸激酶结构域耐药突变。体外肿瘤细胞药物敏感性试验数据见前文《ALK融合阳性NSCLC的耐药对策》,临床疗效见图1。图1中有1例L1196M突变患者,洛拉替尼无效,这应该是存在其它耐药机制。
洛拉替尼L1.jpg

洛拉替尼的耐药实例除了Alice T. Shaw报道的ALK C1156Y-L1198F复合突变和Ou SI报道的小细胞肺癌转化各一例之外,其它可能的耐药机制有MET扩增、上皮间质转化(EMT)、旁路信号通路激活(SRC和Ras-MAPK等),以及共存的EGFR或KRAS突变等。
体外试验数据显示ALK四代药TPX-0005可以克服ALK C1156Y-L1198F复合突变、SRC激活和EMT耐药机制,见图2。TPX-0005已经在美国开始一期临床试验,起始剂量是40mg每天一次。
洛拉替尼L2.jpg

洛拉替尼L3.jpg

参考文献
E. Felip.WCLC 2016. MA07.11.
Alice T. Shaw.NEJM 2016.
Ou SI.Lung Cancer 2017.
Sabine Schmid.JTO 2016.
Dayong Zhai.AACR 2017.#3161.

希望树副本 - 副本.jpg

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