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Alunbrig(Brigatinib)美国FDA版说明书

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34671 1 虎光着 发表于 2018-8-6 17:52:54 |

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Alunbrig(Brigatinib,AP26113)是由Ariad公司研发的第二代ALK抑制剂,于2017年4月28日被美国FDA批准用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

剂量和给药方法

第一周,90mg每天一次。如果可以耐受,第二周起,增量到180mg每天一次。空腹或随餐服用。整片吞服,不可压碎或咀嚼。如果发生漏服或者呕吐,当日不建议补服Brigatinib。
如果Brigatinib因为副作用之外的原因中断二周以上,重新开始服用时,90mg每天一次,一周后增量到之前的剂量。
因为副作用原因降低剂量之后,不可马上增加Brigatinib的剂量。如果无法耐受Brigatinib 60mg每天一次,永久停药。
Alunbrig1.png

剂型和规格
片剂:30mg和90mg。
警告和注意事项

间质性肺病(ILD)/肺炎
用Brigatinib治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性的ILD/肺炎。ALTA临床试验中,90mg组发生ILD/肺炎的患者比例是3.7%,90→180 mg组是9.1%。
观察患者是否出现疑似ILD/肺炎的症状,如呼吸困难和咳嗽等,特别是在服用Brigatinib第一周内。如果发现疑似ILD/肺炎的症状,停药,请医生评估及治疗。当确诊为ILD/肺炎时,如果级别是1-2级,经治疗恢复后,按照表1减低剂量,重新服用Brigatinib;如果是3-4级或复发的1-2级ILD/肺炎,永久停药。

高血压
ALTA临床试验中,90mg组发生高血压的患者比例是11%,90→180 mg组是21%。所有患者中,发生3级以上高血压的比例是5.9%。
服用Brigatinib前,必须控制好高血压。服用Brigatinib二周后,监测血压值,以后每个月监测一次。发生3级高血压时,停药,使用降压药降到1级以下时,按照表1减低剂量,重新服用Brigatinib。发生4级或复发3级高血压时,考虑永久停药。
使用降压药时,需注意心动过缓。

心动过缓
ALTA临床试验中,90mg组发生心率低于每分钟50次的患者比例是5.7%,90→180 mg组是7.6%。当发生有症状的心动过缓时,停药,检查可能导致心动过缓的其它药物。如果发现有其它药物导致心动过缓,停用或者调整剂量该药物,心率恢复正常后,重新服用原剂量Brigatinib。如果确定是Brigatinib导致的心动过缓,按照表1减低剂量,重新服用Brigatinib。

视觉障碍
ALTA临床试验中,90mg组发生视觉障碍(视力模糊、复视和视力敏锐度减退)的患者比例是7.3%,90→180 mg组是10%。发生2级以上视觉障碍时,停药,恢复到1级以下时,按照表1减低剂量,重新服用Brigatinib。发生4级视觉障碍时,永久停药。

肌酸磷酸激酶升高
ALTA临床试验中,90mg组发生肌酸磷酸激酶升高的患者比例是27%,其中3级以上是2.8%,90→180 mg组是48%,其中3级以上是12%。
服用Brigatinib期间,定期检测肌酸磷酸激酶值,特别是当患者发生肌肉疼痛、压痛或无力时。发生3级肌酸磷酸激酶升高时,停药,恢复到1级以下时,重新服用原剂量Brigatinib。发生4级肌酸磷酸激酶升高时,停药,恢复到1级以下时,按照表1减低剂量,重新服用Brigatinib。

胰腺酶升高
ALTA临床试验中,90mg组发生淀粉酶升高的患者比例是27%,其中3级以上是3.7%,90→180 mg组是39%,其中3级以上是2.7%。90mg组发生脂肪酶升高的患者比例是21%,其中3级以上是4.6%,90→180 mg组是45%,其中3级以上是5.5%。
服用Brigatinib期间,定期检测淀粉酶和脂肪酶值。发生3级胰腺酶升高时,停药,恢复到1级以下时,重新服用原剂量Brigatinib。发生4级胰腺酶升高时,停药,恢复到1级以下时,按照表1减低剂量,重新服用Brigatinib。

高血糖
ALTA临床试验中,发生高血糖的患者比例是43%,其中3级以上是3.7%。
服用Brigatinib期间,定期检测空腹血糖值。如果需要,使用降糖药。如果血糖控制不佳,停药,恢复后,按照表1减低剂量,重新服用Brigatinib。或者考虑永久停药。

胚胎-胎儿毒性
当给予妊娠妇女Brigatinib时可能致胚胎-胎儿危害。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告有生殖潜能妇女用Brigatinib治疗期间和最后剂量后共至少4个月使用非荷尔蒙避孕手段,如避孕套。

不良反应
Alunbrig2.jpg

药物相互作用

避免Brigatinib与强CYP3A抑制剂的同时给药,包括大环内酯类抗生素(如泰利霉素),抗真菌药(如意曲康唑),抗病毒药(如利托那韦),苯哌嗪抗抑郁药,葡萄柚或葡萄柚汁等,因为强CYP3A抑制剂的同时使用可能增加Brigatinib血浆浓度。
避免Brigatinib与强CYP3A诱导剂的同时给药(如苯妥英钠,利福平,卡马西平,圣约翰草等),因为强CYP3A诱导剂可能减低Brigatinib血浆浓度。
避免Brigatinib与CYP3A底物的同时给药(如激素类避孕剂等),因为CYP3A底物可能减低Brigatinib血浆浓度。
Brigatinib合用P-gp和BCRP抑制剂时,并不导致Brigatinib血浆浓度增加。

药代动力学

Brigatinib是游离碱,随餐或空腹服用不影响血药浓度,60mg-240mg每天一次时,剂量与药物暴露线性相关,服用1-4小时后到达血药峰值。重复给药时,蓄积比为1.9-2.4倍。与人血浆蛋白结合率是66%,与药物浓度无关。180mg每天一次给药时,Brigatinib的几何平均分布容积为163L,平均半衰期为25小时,平均表观清除率为12.7L/h。
Brigatinib主要通过肝CYP2C8和CYP3A4代谢。单次180 mg放射性标记的Brigatinib给予健康受试者后,在粪和尿中分别回收给药剂量的65%和25%。在粪和尿中未变化的Brigatinib分别代表约给药剂量的41%和86%。
年龄、种族、性别、体重和血清白蛋白值不影响Brigatinib的药代动力学。
尚未在有肝中高度受损患者和肾高度受损患者中研究Brigatinib。

临床试验疗效

Alunbrig3.jpg
英文版说明书
[url=]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208772lbl.pdf[/url]
历史文章
希望树副本.jpg

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