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靶向药联合化疗

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131654 4 虎光着 发表于 2018-8-2 14:19:15 |

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对于EGFR阳性的NSCLC患者,一线上EGFR TKI早已进入治疗指南。当易瑞沙、特罗凯或阿法替尼耐药后,指南建议检测T790M突变状态,如果是T790M阴性,则进行化疗;如果同时有PD-L1强阳性,则还可以使用PD-1抑制剂。
      在真实世界中,有不少患者会顾虑到化疗无效或者化疗药物难以进入血脑屏障,而想使用靶向药联合化疗方案。
       两种以上药物联合可能有“协同”(1+1>2)、“加合”(1<1+1≤2)和“拮抗”(1+1<1)三种情况。
靶向药和化疗药物作用于细胞增殖周期中的不同时期。易瑞沙把敏感肿瘤细胞大量抑制在G0/G1期,培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨为周期特异性药物,主要作用于特异的细胞周期。紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨作用于G2/M期,而培美曲塞和吉西他滨主要作用于DNA合成期(S期)的细胞。铂类属于细胞周期非特异性药物,对整个增殖周期中的细胞均有杀伤作用。
培美曲塞诱导PI3K/AKT介导的细胞生长和存活,使细胞更加依赖EGFR途径,对TKI更加敏感,EGFR-TKI可能通过下调胸苷酸合成酶(TS)促进培美曲塞的细胞毒性。在不同的NSCLC细胞系中,培美曲塞与特罗凯有协同作用。
联合化疗1.jpg

一些体外肿瘤细胞模型试验结果显示,易瑞沙联合顺铂会产生拮抗作用,易瑞沙联合培美曲塞、紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨有协同作用,易瑞沙联合吉西他滨为加合作用,阿法替尼联合紫杉醇有协同作用。

TKI一线联合化疗
       INTACT1、INTACT2、TRIBUTE和TALENT等四个多中心随机对照临床研究显示易瑞沙联合含铂双药化疗并不能提高疗效。
      易瑞沙和特罗凯与化疗药物的代谢途径不同,在几个联合临床试验中没有观察到药物相互作用,各自的血药浓度没有受到影响。
程颖教授和中国台湾杨畔池教授牵头JMIT研究,易瑞沙联合/不联合培美曲塞一线治疗EGFR突变晚期非鳞非小细胞肺癌的随机、对照II期临床试验(NCT01469000)。该研究显示与易瑞沙单药比较,易瑞沙联合培美曲塞将中位无进展生存期(PFS)延长4.9个月且不良反应可耐受,其中19外显子缺失亚组的PFS延长6个月,21外显子点突变亚组的PFS延长1.7个月。
联合化疗2.jpg

        考虑到培美曲塞单药的数据(二线ORR9%,PFS2.9个月),以及对比日本JO25567二期临床试验(特罗凯联合/不联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变晚期非鳞非小细胞肺癌)的结果,JMIT方案吸引力并不大。
联合化疗3.jpg

联合化疗4.jpg


    从以上三图可知,在前6个月,易瑞沙联合培美曲塞组的PFS曲线是粘合的,没有体现出明显的协同增益;而特罗凯联合贝伐单抗组的PFS曲线分离明显,体现出明显的协同增益。奥希替尼联合贝伐单抗(NCT02803203)的临床试验正在进行中。

耐药后继续TKI并联合化疗
       体外肿瘤细胞模型试验结果显示,化疗药物可以有效杀伤靶向药耐药后的肿瘤细胞。除了基因耐药突变之外,还可能有部分肿瘤组织转为小细胞肺癌,考虑到肿瘤突变异质性问题,需要TKI 联合依托泊苷(VP-16)。

联合化疗5.jpg

真实世界中NSCLC患者TKI耐药后进行化疗,化疗前后的基因检测结果也证实了这一点。

联合化疗6.jpg

考虑到化疗前靶向药可能的拮抗影响,这类联合方案的临床试验一般要求化疗前停服靶向药至少3天,化疗药注射后才开始服用靶向药(NCT02134912)。

参考文献
【1】NCCN NSCLC 2017v1.
【2】Seigo Minami.CCM 2014.
【3】Ying Cheng.JTO 2016.
【4】N Hanna.JCO 2004.
【5】Takashi Seto.The Lancet 2014.
【6】Terufumi Kato.ASCO 2014.
【7】T Mitsudomi. Nature SP 2015.
【8】Matthew J. Niederst. Nature COMM 2016.

希望树副本.jpg

4条精彩回复,最后回复于 2019-3-13 06:02

楼主,我家易瑞可耐药后是egfr19 45% 和tp53 90%突变,是不是也可以易瑞可联合联合培美化疗? 谢谢

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我是9291控制肺部原发稳定,但骨转加重,现在方案是联合培美贝伐联合9291,2次。血液和肿瘤标志物检测稳定中。这次准备顺铂。不知道接下来还该怎么选择

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