尼达尼布使用说明书

通用名称：尼达尼布

英文名称; BIBF1120 (VARGATEF)

成份主要为; 乙磺酸尼达尼布

性状：本品为淡粉棕色（100mg规格）或棕色（150mg规格）不透明的椭圆形软胶囊，内容物为亮黄色黏稠混悬液。

作用类别：

药物过量：对本品药物过量尚无特效解毒剂或治疗方法。在1期研究中所给予的尼达尼布的单次最大剂量为450 mg，每日一次。另外，肿瘤学项目中的2例患者出现了最大给予600mg，每日两次，共8天的药物过量。观察到的不良反应与已知的尼达尼布安全性特征一致，即肝酶升高和胃肠道症状。两例患者均已从这些不良反应中恢复。

在INPULSIS试验中，1例患者意外暴露于600 mg剂量，每日一次，共21天。在错误给药期间，出现了非严重不良事件（鼻咽炎），随后恢复，未报告其他事件。
在药物过量的情况下，应中断治疗，并根据需要启动常规支持性措施。

规格：（1）100mg（2）150 mg

贮藏：

是否处方;

药理毒理：

遗传毒性

尼达尼布Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、体内大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性
大鼠经口给予尼达尼布100mg/kg/天（大鼠体内暴露量接近成人最大推荐剂量MRHD下AUC的3倍）可引起雌性生育功能损伤，可见吸收胎和胚胎着床后丢失数量增加、妊娠指数降低；未见对雄性生殖系统和生育里的不良影响。大鼠和小鼠经口重复给予尼达尼布，可见雌性卵巢内黄体数量和大小改变，仅在20mg/kg/天剂量下（暴露量相当于MRHD剂量下AUC的1倍）可见胚胎再吸收的雌鼠数量增加。

药代动力学：

尼达尼布的药代动力学（PK）特征在健康志愿者、IPF患者和癌症患者中相似。尼达尼布的PK呈线性。尼达尼布暴露量随着剂量的增加而增加（剂量范围50-450 mg，每日1次；150 -300 mg，每日2次），证明了剂量比例关系。多次给药后，IPF患者的药时曲线下面积（AUC）蓄积量为1.76倍。在给药1周内达到稳态血药浓度。尼达尼布谷浓度保持稳定超过1年。尼达尼布的PK个体间变异程度为中度至高度（标准PK参数的变异系数在30%-70%的范围内），而个体内变异程度为低度至中度（变异系数低于40%）。
　　吸收
　　尼达尼布在进食状态下以软胶囊口服给药后大约2 - 4小时达到最大血浆浓度（范围0.5 - 8小时）。在健康志愿者中100 mg剂量的绝对生物利用度为4.69%（90% CI：3.615 - 6.078）。转运子效应和显著的首过代谢使吸收和生物利用度下降。
　　剂量与尼达尼布暴露量增加成比例（剂量范围50 - 450 mg每日一次和剂量范围150 - 300 mg每日两次）。至少在给药后1周内达到稳态血浆浓度。
　　与空腹状态服药相比，在饭后服药时尼达尼布暴露量增加了约20%（CI：95.3 - 152.5%），并且吸收延迟（空腹中位tmax为2.00小时；餐后：3.98小时）。
　　分布
　　尼达尼布符合最小双相处置动力学。静脉输注后，在终末相观察到了较大的分布容积（Vss：1050 L，45.0% gCV）。
　　在人体血浆中，尼达尼布的体外蛋白结合率较高，结合部分为97.8%。血清白蛋白被认为是主要结合蛋白。尼达尼布优先分布于血浆中，血液与血浆分布之比为0.869。
　　代谢
　　尼达尼布的主要代谢反应为通过酯酶的水解分裂，产生了游离碱基团BIBF 1202。BIBF 1202随后通过UGT酶（即UGT 1A1、UGT 1A7、UGT 1A8和UGT 1A10）葡糖醛酸化为BIBF 1202葡糖苷酸。
　　尼达尼布仅在很小程度上经CYP途径进行生物转化，CYP 3A4为主要的参与酶。在人体ADME（吸收、分布、代谢、消除）研究中无法测得血浆中的主要CYP依赖性代谢产物。在体外研究中，CYP依赖性代谢大约占5%，与之相比，酯裂解大约占25%。由于尼达尼布、BIBF 1202和BIBF 1202葡糖苷酸在临床前研究中不抑制或诱导CYP酶。因此，尼达尼布与CYP底物、CYP抑制剂或CYP诱导剂之间不存在药物相互作用。
　　消除
　　静脉输注后的总血浆清除率较高（CL：1390 mL/min，28.8% gCV）。口服给药后48小时内药物原形经尿液排泄大约为剂量的0.05%（31.5% gCV），静脉注射给药后大约为剂量的1.4%（24.2% gCV）；肾脏清除率为20 mL/min（32.6% gCV）。口服给予[14C]尼达尼布后药物相关的放射活性的主要消除途径为通过粪便/胆汁排泄（剂量的93.4%，2.61% gCV）。肾脏排泄对总清除率的贡献较低（剂量的0.649%，26.3% gCV）。给药4天内的总回收率被认为是完全的（超过90%）。尼达尼布的终末半衰期为10至15小时（gCV%大约为50%）。
　　转运
　　尼达尼布是P-gp的底物之一。尼达尼布与该转运体之间的潜在相互作用参见【药物相互作用】。尼达尼布在体外显示并非OATP-1B1、OATP-1B3、OATP-2B1、OCT-2或MRP-2的底物或抑制剂。尼达尼布也非BCRP的底物。在体外仅观察到了对OCT-1、BCRP和P-gp具有较弱的抑制作用，其临床相关性较低。类似结果也适用于尼达尼布作为OCT-1底物时的研究。
　　暴露-应答关系
　　暴露应答分析表明在2期和3期研究中观察到的暴露范围和FVC的年下降率之间存在Emax样关系，EC50约为3-5ng/mL（相对标准误：54-67%）。
　　在安全性方面，尼达尼布血浆暴露量和ALT和/或AST升高之间的关系看似较弱。即使无法排除血浆暴露量为风险确定因素，实际给药剂量可能会更好的预测发生任何强度的腹泻的风险（参见【注意事项】）。
　　特殊人群中的群体药代动力学分析
　　尼达尼布在健康志愿者、IPF患者和癌症患者中的药代动力学特性相似。基于在IPF和非小细胞肺癌（NSCLC）患者（N = 1191）中实施的群体药代动力学（Pop PK）分析和描述性研究的结果，性别（校正了体重）、轻中度肾损伤（通过肌酐清除率预估）、肝转移、ECOG体能状态评分、饮酒或P-gp基因型不影响尼达尼布暴露量。群体药代动力学分析表明，对尼达尼布暴露产生的中度影响取决于年龄、体重和人种（见以下描述）。根据临床试验中观察到的较高的个体间暴露量的差异，认为这些影响没有临床意义（参见【注意事项】）。
　　年龄
　　尼达尼布的暴露量随年龄呈线性增加。相对于中位年龄62岁的患者，AUCτ,ss在45岁的患者（第5百分位数）中下降了16%，在76岁的患者（第95百分位数）中增加了13%。该分析涵盖的年龄范围为29至85岁；大约5%的人群年龄超过75岁。基于PopPK 模型，与65岁以下患者相比，年龄≥75岁的患者尼达尼布暴露量增加约为20 - 25%。尚未在儿童人群中进行研究。
　　体重
　　体重与尼达尼布的暴露量呈负相关。相对于中位体重为71.5 kg的患者，AUCτ,ss在体重50 kg的患者（第5百分位数）中增加了25%，在体重100 kg的患者（第95百分位数）中下降了19%。
　　人种
　　与高加索人相比，尼达尼布群体平均暴露量（校正了体重）在中国、中国台湾和印度患者中升高了33-50%，在日本人中升高了16%，在韩国人中下降了16-22%。
　　来自黑人个体的数据极为有限，但与高加索人处于相同的范围内。
　　肾损伤
　　根据933例IPF患者数据的群体药代动力学分析，轻度（肌酐清除率：60-90 mL/min；n=399）或中度（肌酐清除率：30-60 mL/min；n=116）肾功能损害不影响尼达尼布的暴露量。重度肾功能损害（肌酐清除率低于30 mL/min）的数据有限。
　　肝损伤
　　在一项关于本品的1期单剂量临床药代动力学研究中，对8例轻度肝功能损害受试者（Child Pugh A级）和8例中度肝功能损害受试者（Child Pugh B级）与17例肝功能正常的受试者进行了比较。轻度肝损害受试者的尼达尼布平均暴露量，按照峰浓度（Cmax），比肝功能正常受试者高2.4倍（90%CI：1.6-3.6）；而按照AUC0-inf，比肝功能正常受试者高2.2倍（90%CI：1.4-3.5）。对于中度肝损害受试者，按照峰浓度（Cmax），平均尼达尼布暴露量比肝功能正常受试者高6.9倍（90%CI：4.4-11.0）；而按照AUC0-inf，比肝功能正常受试者高7.6倍（90%CI：5.1- 11.3）。没有对重度肝功能损害受试者（Child Pugh C级）进行研究。
　　与吡非尼酮联合治疗
　　在日本IPF患者中实施的一项平行组设计研究中，对尼达尼布与吡非尼酮联合治疗进行了研究。24例患者接受了尼达尼布150 mg，每日两次，共28天的治疗。在13例患者中，在标准剂量的吡非尼酮长期治疗的基础上加入了尼达尼布治疗。11例患者接受了尼达尼布单药治疗。与单独给予尼达尼布相比，在吡非尼酮的基础上给予尼达尼布时，尼达尼布暴露量按AUC计下降至68.3%，按Cmax计下降至59.2%。尼达尼布对吡非尼酮的PK没有影响。由于联合暴露的时间较短以及患者例数过少，无法得出有关与吡非尼酮联合用药的获益-风险结论。

贮藏：请保存于25℃以下。

适应症：本品用于治疗特发性肺纤维化（IPF）

用法和用量：

不良反应：

1. 安全性概要
尼达尼布已在多个临床试验中对1529例特发性肺纤维化（IPF）患者对进行了研究。以下提供的安全性数据基于涉及1061例患者的对比给予尼达尼布150 mg每日两次和安慰剂的两项为期52周的3期、随机化、双盲、安慰剂对照研究（INPULSIS-1和INPULSIS-2）。与使用尼达尼布相关的最常见不良事件包括腹泻、恶心和呕吐、腹痛、食欲减退、体重下降和肝酶升高。相应的不良反应的管理请参见【注意事项】。按药事管理标准医学术语集（MedDRA）系统器官分类（SOC）提供了不良反应总结和频率分类（如表1）。
　　表 1 为期52周的两项安慰剂对照组3期临床试验中尼达尼布组（638名患者）或上市后报告的不良药物反应（ADR）的频率汇总表
　　按照以下频率分类的定义：十分常见：≥1/10；常见：≥1/100至<1/10；偶见：≥1/1,000至<1/100；罕见：≥1/10,000至<1/1,000；十分罕见：<1/10,000；未知（无法从现有数据中估算）。
　　在每个频率组，不良反应均按照严重程度逐渐降低的顺序列出。
　　表 1： 按频率分类的ADR总结

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1） 该术语代表了一组事件，用来描述一个广义的医学概念，而非单个疾病或某个MedDRA中的首选术语（PT）。
　　2） 在上市后阶段观察到的非严重及严重的出血事件，其中一部分是致死性的。
　　特定不良反应的描述
　　腹泻
　　有62.4%使用尼达尼布的患者报告发生腹泻。强度为重度的事件占尼达尼布治疗组的3.3%。超过三分之二的患者腹泻的首次发生是在治疗的前三个月。腹泻导致4.4%的患者永久终止治疗，其余患者则通过止泻治疗、降低剂量或中断治疗得以控制该类事件（参见【注意事项】）。
　　肝酶升高
　　有13.6%使用尼达尼布的患者报告发生肝酶升高（参见【注意事项】）。肝酶的升高是可逆的，并且不会导致具有临床表现的肝脏疾病。关于一旦出现肝酶升高和腹泻，针对特殊人群、推荐措施和剂量调整的更多信息请参见【注意事项】和【用法用量】。
　　血小板减少症
　　血小板减少症可能会发生，导致出血的严重病例已有报道。仔细观察患者，例如定期进行血液测试。如果观察到任何异常情况，应采取适当的措施，比如停止本品的治疗。
　　2. 在主要临床试验中不良反应的发生情况
　　由于开展不同的临床试验的条件之间存在较大差异，因而在某一种药物的临床试验中所观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中所观察到的发生率直接比较，也无法反映临床实践中所观察到的发生率。
　　本品的安全性在临床试验的1000多例IPF患者进行了评估，其中包括200多例暴露于本品超过2年的患者。
　　在三个随机化、双盲、安慰剂对照，为期52周的试验中研究了本品。在一项2期（TOMORROW）和两项3期（INPULSIS-1和INPULSIS-2）试验中，723例IPF患者接受了本品150 mg，每日两次，而508例患者接受了安慰剂。本品治疗患者的中位暴露持续时间为10个月，而安慰剂治疗患者为11个月。受试者年龄在42至89岁之间（中位年龄67岁）。大多数患者为男性（79%）和高加索人（60%）。
　　接受本品治疗的患者报告的最常见严重不良反应（多于安慰剂组）包括支气管炎（1.2% 对比 0.8%）和心肌梗死（1.5% 对比 0.4%）。接受本品治疗的患者报告的导致死亡的最常见不良事件（多于安慰剂组）包括肺炎（0.7%对比 0.6%）、肺部恶性肿瘤（0. 3%对比 0%）和心肌梗死（0.3%对比0.2%）。在事先定义的包括心肌梗死在内的重大心血管不良事件（MACE）这一类别中，0.6%的接受本品治疗患者和1.8%的接受安慰剂治疗患者报告了致死性事件。
　　有16%接受本品治疗的患者和1%接受安慰剂治疗的患者报告了导致永久性剂量降低的不良反应。接受本品治疗的患者所报告的导致永久性剂量降低的最常见不良反应是腹泻（11%）。
　　有21%接受本品治疗的患者和15%接受安慰剂治疗的患者报告了导致停止治疗的不良反应。接受本品治疗的患者所报告的导致停止治疗的最常见的不良反应是腹泻（5%）、恶心（2%）和食欲减退（2%）。
　　此外，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受本品治疗的患者报告的甲状腺功能减退症（1.1% 对比0.6%）较多。

禁忌：本品禁用于已知对尼达尼布、花生、大豆或任何本品辅料过敏的患者。中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝损伤患者禁用本品。妊娠期间禁用本品（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】以及【药理毒理】）

注意事项：

孕妇及哺乳期妇女用药：

妊娠
　　尚无在妊娠妇女中使用本品的资料，但在动物中实施的临床前研究显示了该药物的生殖毒性（参见【药理毒理】）。由于尼达尼布也可能对人类的胎儿造成伤害，故妊娠期间不得使用，至少在使用本品治疗前应进行妊娠试验。
　　如果女性患者在接受本品治疗期间怀孕，建议患者通知她们的医生或药剂师。
　　如果患者在接受本品治疗期间怀孕，应告知患者胎儿可能受到的潜在性危害。应考虑终止治疗。
　　哺乳
　　尚无尼达尼布及其代谢产物在人类乳汁中排泄的资料。临床前研究显示少量的尼达尼布及其代谢产物（≤ 0.5%给药剂量）被分泌至哺乳大鼠的乳汁中。无法排除本品对新生儿/婴儿的风险。使用本品治疗期间应停止哺乳。

儿童用药：尚未在儿童和青少年中实施临床试验。

老年患者用药：与年龄小于65岁的患者相比，未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异。无需根据患者年龄调整起始剂量。对≥75岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应

药物相互作用：

P-糖蛋白（P-gp）
　　尼达尼布是P-gp的底物（参见【药代动力学】）。在一项药物相互作用的专项研究中，联合给予P-gp强效抑制剂酮康唑，若按药时曲线下面积（AUC）计，可使尼达尼布暴露量增加至1.61倍，按峰浓度（Cmax）计，可使其暴露量增加至1.83倍。
　　在一项联合使用P-gp强效诱导剂利福平的药物相互作用研究中，联合使用利福平与单独给予尼达尼布相比，尼达尼布得暴露量按药时曲线下面积（AUC）计下降至50.3%；按峰浓度（Cmax）计下降至60.3%。
　　如果与本品联合给药，P-gp强效抑制剂（例如，酮康唑或红霉素）可增加尼达尼布暴露量。在这些病例中，应密切监测患者对尼达尼布的耐受性。处理不良反应可能需要中断、降低剂量或停止本品治疗（参见【用法用量】）。
　　P-gp强效诱导剂（例如，利福平、卡马西平、苯妥英和圣约翰草）可降低尼达尼布暴露量。应考虑选择无P-gp诱导作用的或诱导作用极小的替代性合并用药。
　　食物
　　建议本品与食物同时服用（参见【药代动力学】）。
　　细胞色素（CYP）-酶
　　尼达尼布的生物转换仅少量依赖CYP途径。在临床前研究中，尼达尼布及其代谢产物（游离酸部分BIBF 1202及其葡糖苷酸化合物BIBF 1202葡糖苷酸）不会抑制或诱导CYP酶（参见【药代动力学】）。因此，认为基于CYP代谢的与尼达尼布发生药物相互作用发生的可能性很低。
　　与其他药物联合给药
　　尚未对尼达尼布与激素类避孕药的潜在相互作用进行探索。
　　尼达尼布具有pH-依赖的溶解特性，在pH<3的酸性环境时，溶解度增加。然而，在临床试验中，与质子泵抑制剂或组胺H2拮抗剂联合给药对尼达尼布的暴露量（谷浓度）没有影响。
　　抗凝剂
　　尼达尼布是一种VEGFR抑制剂，可能会增加出血风险。应密切监测接受全剂量抗凝治疗的患者以防出血，必要时调整抗凝治疗。

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