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不同ALK融合亚型与临床疗效的关系

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61965 1 小曲 发表于 2018-7-18 16:42:35 |

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本帖最后由 小曲 于 2018-7-18 16:42 编辑

ALK阳性非小细胞肺癌定义为ALK FISH 检测阳性、ALK序列融合变异或ALK融合蛋白表达阳性的肺癌,肿瘤细胞中存在ALK融合基因表达,是非小细胞肺癌的一个分子亚型,常见于年轻、不吸烟的肺腺癌,该类型患者通常可以从ALK抑制剂治疗中获益1。

非小细胞癌中ALK融合基因有EML4-ALK、KIF5B-ALK、KLC1-ALK、TFG-ALK和ALK-PTN3等,其中EML4-ALK融合基因最为常见。EML4断裂位点不同可以与ALK形成至少14种以上的EML4-ALK融合基因变体(Variant),其中,变体1、2和3占86.8%2。EML4-ALK融合基因通过融合伴侣的胞外螺旋结构域,使两个EML4-ALK分子的激酶区相互结合,形成稳定的二聚体,通过自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路,从而引起细胞向恶性转化3。
ALK42.jpg
目前常用的ALK基因变异或融合蛋白检测方法分为以下四种:荧光原位杂交(FISH)技术、免疫组织化学(IHC)、基于PCR的方法和二代测序(NGS)。IHC或FISH技术无法区分ALK融合亚型,RT-PCR技术可检测少数融合亚型,qRT-PCR试剂盒可检测至少7种融合亚型,RACE-PCR-Seq和NGS能检测任何融合亚型1,4。
EML4-ALK不同变体的区别
EML4-ALK变体1、2和3的结构不同,EML4-ALK变体3没有HELP和WD40结构域,而EML4-ALK变体2的WD40结构域比变体1少5个WD40重复片段,导致了这三种变体的蛋白稳定性和酪氨酸激酶活性差异5。
ALK43.jpg
Heuckmann JM的一项体外研究显示,EML4-ALK变体1、2和3对克唑替尼敏感度不同,EML4-ALK变体2最敏感(GI50 0.3nM),EML4-ALK变体1和3b次之,EML4-ALK变体3a最不敏感(GI50 24 nM)。而对于HSP90抑制剂,EML4-ALK变体1和2敏感,EML4-ALK变体3a/b不敏感5。EML4-ALK变体1比变体3对克唑替尼、AP26113和艾乐替尼更敏感6,7。而Luc Friboulet发现EML4-ALK变体3比变体1对色瑞替尼更敏感,包括EML4-ALK突变8。
ALK44.jpg
ALK45.jpg
ALK融合亚型与临床疗效
日本的一项回顾性研究发现35例接受克唑替尼治疗的ALK阳性肺癌患者中,EML4-ALK变体1(V1)占54%(19例),EML4-ALK 变体3a/b(V3a/b)占11 %(4例),EML4-ALK变体2(V2)占14%(5例),其它ALK变体7例。ALK 变体1组中基线脑转移比例为53%,非ALK 变体1组中为58%,二组患者的药物不良反应没有显著性差异。
ALK变体1融合亚型与非变体1型相比显示更好的疗效,ORR74%对63%(P = 0.7160,无显著性差异),DCR95%对63%(P<0.05,有显著性差异),PFS11月对4.2月(P<0.05,有显著性差异)9。
ALK46.jpg ALK阳性NSCLC高度依赖RAS&#8259;MAPK途径,EML4上的HELP结构域可能是EML4&#8259;ALK细胞膜锚定以及特异性激活RAS途径所必需的10。而EML4-ALK变体3缺少HELP结构域,影响了对克唑替尼的敏感性。
ALK47.jpg
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