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ALK TKI耐药后的基因检测

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34441 0 小曲 发表于 2018-7-18 16:00:55 |

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哈佛大学医学院附属麻省总医院(MGH)的Alice T. Shaw等对2009年1月至2016年6月间在MGH治疗的83例ALK阳性肺癌患者进行了1,2代ALK TKI耐药后的基因检测。其中克唑替尼(Crizotinib)耐药患者51例(其中4例取了二份肿瘤组织),色瑞替尼(Ceritinib)耐药患者23例(其中1例取了二份肿瘤组织),艾乐替尼(Alectinib)耐药患者17例,Brigatinib(AP26113)耐药患者6例(其中1例取了二份肿瘤组织)。一共103份组织样品,全部来自耐药病灶。
克唑替尼耐药
         10例(20%)患者发现有ALK二次突变,L1196M,G1269A,C1156Y, G1202R, I1171T, S1206Y和E1210K。51例患者中有2例克唑替尼原发耐药,但没有发现ALK二次突变。对36例患者做了FISH检测,全部保持ALK融合阳性,其中3例有ALK扩增,这3例没有发现ALK二次突变。这36例患者中,31%有ALK二次突变,低于二代ALK TKI的总有效率(48-71%)。说明二代ALK TKI对没有ALK二次突变的克唑替尼耐药患者也有效。
色瑞替尼耐药
         13例(54%)患者发现有ALK二次突变,最常见G1202R(21%)和F1174C/L(16.7%),其中4例(17%)患者有二种以上的ALK二次突变。
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艾乐替尼耐药


         8例(53%)患者发现有ALK二次突变,最常见G1202R(29%)和I1171T/S(12%),其中2例G1202R为艾乐替尼原发耐药,在克唑替尼耐药后的组织中也检出G1202R。
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Brigatinib耐药
4例(67%)患者发现有ALK二次突变,最常见G1202R(50%),其中1例(17%)患者有二种以上的ALK二次突变。
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二代测序结果
27例患者使用二代测序(NGS)检测了2代ALK TKI耐药后的基因突变情况,其中色瑞替尼13例,艾乐替尼12例,Brigatinib2例。基因检测结果体现了ALK阳性患者耐药机制的多样性和复杂性,除了ALK二次突变之外,还有其他激酶突变和旁路通路信号激活,如TP53突变、MET突变、BRAF突变和PI3K/Akt通路的激活等。但目前对这些ALK二次突变之外的耐药机制尚不清楚,还没有得到人体临床试验的证实。
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Lorlatinib
         Lorlatinib是第三代ALK TKI,一期临床试验显示了对ALK二次突变的强大活性。
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如需要原始文献,可加我微信:bunnybond索取。
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