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解析Brigatinib(AP26113)及联合爱必妥方案

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46264 1 小曲 发表于 2018-7-16 17:00:10 |

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本帖最后由 小曲 于 2018-7-16 17:00 编辑

Alunbrig(Brigatinib,AP26113)是由Ariad公司研发的ALK/ROS1/EGFR抑制剂,于2017年4月28日被美国FDA批准用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的治疗。
给药方案
第一周,90mg每天一次,空腹或随餐口服。如果可以耐受,第二周起,增量到180mg每天一次。

对于有吞咽固体困难的患者,用50毫升纯净水分散Brigatinib在容器中,搅拌直至药物被完全分散后,立即吞咽或通过鼻咽管给予。

Brigatinib的最大耐受剂量仍未确定,临床试验中,有12位患者服用240mg(3级及以上不良反应有呼吸困难8%,乏力17%,低氧血症8%,脂肪酶升高17%,腹泻17%和低钠血症8%),2位患者服用300mg(3级及以上不良反应有呼吸困难50%,低氧血症50%)。

延伸阅读
临床疗效
与其它二代ALK抑制剂相比,Brigatinib治疗克唑替尼耐药NSCLC患者的疗效最佳,客观有效率:90mg组51%,180mg组55%;中位无进展生存期:90mg组9.2月,180mg组16.7月。脑转移患者颅内有效率:90mg组50%,180mg组67%;中位无进展生存期:90mg组12.8月,180mg组18.4月。

临床试验组内无脑膜转移患者疗效数据,在真实世界里有二名ALK阳性脑膜转移患者服用Brigatinib有效(剂量分别为180mg QD和240mg QD)。

ALTA临床试验中,虽然180mg组疗效更好,但90mg组患者出现疾病进展后加量到180mg,中位生存期与180mg组患者没有显著性差异。

Brigatinib对ALK G1202R突变有中等活性,如果携带该类突变的患者出现进展,在副作用耐受的情况下,可从180mg每天一次加量到240mg每天一次,否则换用Lorlatinib或化疗。

Brigatinib虽然对ROS1融合及ROS1 L2026M突变有活性,但药厂并无相关临床试验。

临床试验里纳入了42名EGFR突变NSCLC,只有2名患者肿瘤部分缓解,其中1名为EGFR Del 19/T790M,Brigatinib 120mg BID,第二个月就进展了;另1名为EGFR Del 19,Brigatinib 120mg QD。由于表1的体外肿瘤细胞株数据可知,Brigatinib 180mg每天一次时,血药浓度值低于抑制EGFR T790M突变肿瘤所需的IC90值(抑制90%肿瘤细胞生长时的药物浓度)。

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药物相互作用
如果与强CYP3A抑制剂同时给药,包括大环内酯类抗生素(如泰利霉素),抗真菌药(如意曲康唑),抗病毒药(如利托那韦),苯哌嗪抗抑郁药,葡萄柚或葡萄柚汁等,Brigatinib的剂量需要减半。
避免与强CYP3A诱导剂的同时给药,如苯妥英钠,利福平,卡马西平,圣约翰草等。
奥美拉唑等抗酸药对Brigatinib的影响未知。
常用辅助药物
营养心肌:能气朗(辅酶Q10片)和万爽力(盐酸曲美他嗪片)等。
心力衰竭:达利全(卡维地洛片)、康忻(富马酸比索洛尔片)和倍他乐克(酒石酸美托洛尔片)等。
改善肝功能:易善复(多烯磷脂酰胆碱胶囊)和利加隆(水飞蓟素片)等。
抑制胃酸:达喜(铝碳酸镁片)、洛赛克(奥美拉唑胶囊)和耐信(埃索美拉唑镁肠溶片)等。
腹泻:思密达(蒙脱石散)和易蒙停(盐酸洛哌丁胺胶囊)等。
便秘:福松(聚乙二醇4000散)和杜密克(乳果糖口服溶液)等。
胃黏膜保护剂:康复新液等。
高血压:络活喜(苯磺酸氨氯地平片)和代文(缬沙坦胶囊)等。
利尿剂:螺内酯片和呋塞米片等。
高血糖:格华止(盐酸二甲双胍片)等。
高血脂:舒降之(辛伐他汀片)和立普妥 (阿托伐他汀)等。
间质性肺炎:地塞米松片、泼尼松片和美卓乐(甲泼尼龙片)等。
皮疹:美满霉素(盐酸米诺环素胶囊)等。
恶心呕吐:胃复安(甲氧氯普胺片)、昂丹司琼片和格拉司琼片等。
注:不建议自行购买药物服用,请在医生指导下使用。

间质性肺炎
ALTA临床试验中,90mg组发生间质性肺炎的患者比例是3.7%,90→180 mg组是9.1%。几乎所有的间质性肺炎都发生在第一周,而且在加量到180mg剂量后并没有新增或复发。
在服用Brigatinib第一周内,观察患者是否出现疑似间质性肺炎的症状,如发热、咳嗽、气急、胸闷、低氧血症或呼吸困难等,CT或胸片显示有肺部磨玻璃影或肺泡弥漫性损伤等,及时就诊和处置。
间质性肺炎是具有潜在逆转可能的急性肺损伤性疾病,如在病变早期及时治疗,可能会康复而不遗留肺部阴影或仅有少许条索状阴影。
治疗方法:吸氧+糖皮质激素,如有合并感染,联用抗生素。足剂量,足疗程。
如果级别是1-2级间质性肺炎,经治疗恢复后,可重新服用Brigatinib,但需减量开始。
如果是3-4级或复发的1-2级间质性肺炎,永久停药,如果没有其它抗肿瘤治疗方案可用,权衡收益和风险后,也可考虑继续使用Brigatinib。
对于有间质性肺炎史、肺部放疗史、慢性阻塞性肺疾病或高龄的高风险患者,可在服用Brigatinib的头二周内,同时口服地塞米松片(0.75mg*3每天)或泼尼松片(5mg*3每天)。

延伸阅读

ALK耐药机制
ALK E1210K/F1174L、I1171H/D1203N/G1269A、E1210K/ S1206C和G1202R等。
转小细胞肺癌。
MET扩增。
Ras/Raf/MEK/ERK信号通路激活

延伸阅读

Brigatinib联合爱必妥
今年的《自然通讯》杂志报道了Brigatinib对EGFR Del 19/T790M/C797S顺式突变肿瘤细胞株有一定活性,见图1。
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爱必妥(西妥昔单抗)与EGFR结合阻断磷酸化和与受体相关激酶的激活,从而抑制细胞生长,诱导凋亡,减少基质金属蛋白酶和血管上皮生长因子的产生。爱必妥还可以使细胞膜表面的EGFR内化,表达量下调。
爱必妥联合Brigatinib,可以增强Brigatinib对EGFR Del19/T790M/C797S顺式突变的活性,而爱必妥联合奥希替尼对该突变无效,见图2。
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接种EGFR Del19/T790M/C797S顺式突变肿瘤细胞的小鼠,接受Brigatinib75mg/kg每天一次单药,以及联合爱必妥1mg每周三次,见图3。Brigatinib联合爱必妥组,小鼠的肿瘤体积持续缩小;爱必妥单药不能缩小肿瘤,而Brigatinib单药无效。
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按表2临床数据换算,Brigatinib 75mg/kg每天一次的小鼠剂量相当于270mg每天一次的人体剂量。
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爱必妥的药代动力学呈非线性特征,参考爱必妥联合阿法替尼临床试验数据,爱必妥250mg/m2每二周一次。

对于经奥希替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者,发生EGFR Del19/T790M/C797S顺式耐药突变后,如果无法接受化疗、免疫治疗或小分子抗血管生成药的治疗,权衡收益和风险后,可尝试Brigatinib联合爱必妥方案,剂量方案见表3。

一位晚期NSCLC中国女性患者,66岁,左肺原发,右肺转移,胸腔和心包积液,多发骨转移,多线治疗,奥希替尼耐药后,肺部结节增大,胸水增多,呼吸困难,无法行走,检测胸水发现EGFR Del 19/T790M/C797S顺式耐药突变,开始尝试Brigatinib 120mg QD联合易瑞沙 250mg QD一月,病情稳定。之后开始Brigatinib 140mg QD联合爱必妥 400mg每周一次,状态明显改善,二个月后CT复查,左肺结节和胸水较前略有好转,心包积液不变,骨转移稳定,但有疼痛。该患者无法耐受Brigatinib 180mg QD的剂量。
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1条精彩回复,最后回复于 2018-7-16 17:09

感谢分享!雅颖目前就用的这方案好像

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