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【The Lancet】AZD3759一期临床结果

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60177 2 小曲 发表于 2018-7-16 16:51:30 |

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本帖最后由 小曲 于 2018-7-16 16:51 编辑

AZD3759一期临床BLOOM20141118日至201697日,一共纳入了67EGFR突变晚期NSCLC患者,其中腺癌99%,女性69%EGFR 19Del 49%EGFR 21 L858R51%。剂量递增组29名,既往接受过EGFR-TKIs和化疗;剂量扩展组38名,其中16名未接受过EGFR-TKIs的脑转移患者,4名未接受过EGFR-TKIs的脑膜转移患者,18名既往接受过EGFR-TKIs的脑膜转移患者,见图1



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不良反应
剂量递增组:50-300mg BID时没有观察到剂量限制毒性,主要为1-2级皮疹和腹泻;500mg BID时,观察到3级以上痤疮、ALT和AST升高各1例,2名患者发生剂量限制毒性,分别为3级痤疮和2级黏膜炎。

剂量扩展组:300mg BID定为最大耐受剂量。23名患者在200mg BID剂量时,52%需要减量,4%终止治疗;15名患者在300mg BID剂量时,67%需要减量,13%终止治疗。不良反应具体见表1。

临床试验组里没有观察到药物相关脑部不良反应。

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临床疗效
剂量递增组:29名患者均既往接受过EGFR-TKIs和化疗,其中21名脑转患者,52%的患者脑转移病灶缩小,28%的患者脑转移病灶部分缓解(其中3名已经确认),2名患者(≥200mg BID)稳定超过11个月。22名具有可评估的颅外病灶患者(其中5名EGFR T790M阳性),36%的患者颅外病灶缩小,仅有1名未经确认的部分缓解。病灶大小变化见图2。
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剂量扩展组:18名未接受过EGFR-TKIs治疗的脑转移患者,颅内有效率83%,颅外有效率72%,整体总有效率65%,疾病控制率90%。18名均既往接受过EGFR-TKIs治疗的脑膜转移患者,4名患者具有可评估的颅内病灶,其中1名部分缓解;使用MRI评估脑膜病灶,28%的患者部分缓解,78%的患者稳定。17名具有可评估的颅外病灶患者,没有观察到颅外病灶缩小达到部分缓解标准。截至2016年9月7日,仍有4名脑膜转移患者继续服用AZD3759中,其中2名的无进展生存期已经超过15个月。病灶大小变化见图3和图4。
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AZD3759一期临床试验疗效见表2。
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血脑屏障穿透能力
开始服用AZD3759一周后,测定患者外周血和脑脊液里的血药浓度,200mg BID患者脑脊液里的平均血药浓度为31·5nM(范围6·52–61·3nM),300mg BID患者脑脊液里的平均血药浓度为66·9nM(范围27·8–123nM),脑脊液/外周血的血药浓度比值分别为1.18和1.0,见下图。对于EGFR敏感突变,AZD3759的IC50值为7.4nM,200mg BID的剂量足够。
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小结
AZD3759具有强大的穿透血脑屏障能力,耐受性良好,但无法抑制EGFR T790M突变。对于既往接受过EGFR-TKIs治疗的脑转移NSCLC患者,AZD3759往往需要联合其它药物,比如T790M抑制剂或MET抑制剂等。
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Tips:可以公众号里输入关键词,比如“奥希替尼”,即可阅读相关历史文章。
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2条精彩回复,最后回复于 2018-7-30 09:33

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爱商LQ  大学四年级 发表于 2018-7-24 06:16:25 | 显示全部楼层
AZD3759具有强大的穿透血脑屏障能力,耐受性良好,但无法抑制EGFR T790M突变。对于既往接受过EGFR-TKIs治疗的脑转移NSCLC患者,AZD3759往往需要联合其它药物,比如T790M抑制剂或MET抑制剂等。
有料,要顶
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2387821861  硕士二年级 发表于 2018-7-30 09:33:18 | 显示全部楼层
我家已经证明 3759+9291  成功控制9291耐药后的脑转移,现在穿插化疗中
用药经过:多西+顺铂2次,易-4002-4002+184-9291-9291+184-9291+280-9291+克-培美+1120-1120+易
奋战接近6年,愿上天保佑,永远不会耐药,和妈妈永远在一起!感谢神!

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