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【WCLC 2017】奥希替尼耐药机制研究进展

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35393 0 小曲 发表于 2018-7-16 16:14:34 |

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本帖最后由 小曲 于 2018-7-16 16:14 编辑

研究1C797S与奥希替尼有效时间

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研究者使用NGS检测了一个研究中心队列里33位奥希替尼耐药患者的组织和外周血,中位至治疗失败时间(TTF)为6.9月,T790M最后消失的患者的中位TTF为3月,耐药后T790M缺失可能与竞争性耐药机制如MET扩增、SCLC转化和BRAF V600E突变等有关。C797S突变仅存在于仍保持T790M突变的患者里,比例约为21%,中位TTF为15月。

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另外检测了AURA临床试验组里110例患者的外周血,结果显示绝大多数C797S突变患者的TTF大于5.5月,T790M+/C797S+的中位TTF为12.4月,T790M+/C797S-的中位TTF为12.6月,T790M-的中位TTF为5.5月。

研究2:C797S的基因组景观
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研究者使用Guardant360 NGS平台检测了61份C797S阳性的奥希替尼耐药患者外周血,82%为T790M/C797S顺式突变(cis),10%为T790M/C797S反式突变(trans),6%为T790M-/C797S+,1%为T790M/C797S顺式和反式复合突变。C797S阳性的奥希替尼耐药患者中,84%伴随其它耐药机制,比如MET扩增(16%),EGFR L792、F795、G796、L798、Q791和P794突变(13%),BRAF 600E突变(5%)、PIK3CA突变(15%)和ALK、RET和NTRK融合突变(8%)等。

研究解读
既往接受过EGFR-TKI治疗后进展的 EGFR 突变NSCLC患者,经奥希替尼治疗耐药后:
(1)T790M突变转阴并不代表可以回到第1-2代EGFR-TKI,需要化疗或者EGFR-TKI联合其它TKI(比如MET抑制剂等)。
(2)C797S阳性比例约为21%,奥希替尼有效时间短于5.5月者,出现C797S突变的概率很低(研究1)。
(3)绝大多数(研究1为100%,研究2为94%)的C797S突变患者,T790M仍保持阳性,而且T790M/C797S反式突变只占10%(研究2)。
(4)C797S阳性的奥希替尼耐药患者中,84%伴随其它耐药机制,增加了后续治疗难度。
(5)MET扩增是最重要的旁路耐药机制,FISH方法检测最靠谱。
(6)SCLC转化,可以通过病理和免疫组化(TTF-1、CD56和SYN)确定,也可以使用NGS(TP53合并RB1失活)或肿瘤指标(NSE和Pro-GRP)预测。(7)原发EGFR驱动基因一直存在,不会消失,耐药突变则会发生时空变化。
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