小细胞肺癌转化机制和治疗

通常认为，肺腺癌和小细胞肺癌是二种不同的疾病，小细胞肺癌来源于位于气道远端的神经内分泌细胞，多数为中央型肺癌，TP53和RB1是高频突变；而肺腺癌起源于肺泡Ⅱ型上皮细胞和 Clara细胞，多数为外周型，常见EGFR或KRAS突变1。然而，非小细胞肺癌和小细胞肺癌共存的病例是真实存在的，而且一些具有EGFR基因突变的肺腺癌在疾病进程中（无论是否经靶向药物治疗）组织学类型会转化为小细胞肺癌1,2,3。

SCLC转化机制

最新研究显示某些小细胞肺癌和非小细胞肺癌属于共同谱系，肺泡II型细胞同时能够引起肺腺癌和小细胞肺癌。见图1，RB1及TP53的失活可能导致II型肺泡上皮细胞向小细胞肺癌发展，导致肺腺癌对靶向药物产生获得性耐药3。

SCLC转化特点

关于肺腺癌向小细胞肺癌转化病例多数为个案报道，美国麻省总医院Sequist等的一项回顾性研究显示，37例EGFR突变肺腺癌经EGFR-TKIs治疗耐药后，有5例（14%）发生小细胞肺癌转化1。

伦敦大学学院癌症研究所的Swanton等认为肺癌等实体瘤存在时空分布异质性，其中肿瘤空间异质性分为四种情况：患者间肿瘤异质性；肿瘤内异质性；转移病灶间肿瘤异质性；转移病灶内异质性4。

发生小细胞肺癌转化的肺腺癌有三个特点：（1）同一肿瘤病灶内存在腺癌和小细胞肺癌成分；（2）不同肿瘤病灶的组织学形态不同；（3）不同时间段的组织学形态不同5。

Kenichi Suda等报道了一例76岁的女性肺腺癌患者，无吸烟史，确诊时分期为IIIB，原发右肺。一线同步放化疗15个月后肺部进展，因检测出EGFR 19缺失突变，开始服用易瑞沙。5个月后易瑞沙耐药，全身进展，对颈部淋巴结转移进行放疗后，继续服用易瑞沙3个月后去世。对该患者的10处病灶取样进行了基因检测，结果见表16。

Niederst等对19例EGFR突变肺癌EGFR-TKIs耐药后的肿瘤样本进行了基因分析，其中18例肺腺癌，1例小细胞肺癌，发现9例小细胞肺癌转化，见表27。

9例小细胞肺癌转化患者，腺癌和小细胞肺癌成分均携带与治疗前相同的EGFR突变，并用免疫组化（IHC）测定抑癌基因RB1的表达情况，均为低表达。体外实验表明RB1失活并不影响易瑞沙的敏感性。从表2中第6例患者的耐药病理组织中分离出EGFR突变的SCLC肿瘤细胞株MGH131-1和MGH131-2，体外实验结果显示，MGH131-1和MGH131-2对易瑞沙和WZ4002耐药，对BCL-2 抑制剂ABT-263 （Navitoclax）敏感（IC50=39nM，110nM）。

表2中第7例患者的肿瘤克隆变化见图2。

韩国三星医疗中心的Soomin Ahn等检测了401例肺腺癌进展后的病理样本，发现6例（1.5%）发生小细胞肺癌转化，其中2例前后样本均为EGFR阴性，其余4例前后样本均为EGFR阳性。用IHC方法对病理样本检测了TTF-1和CD56，5例CD56阳性（另外1例未检），4例TTF-1阳性8。

与EGFR突变腺癌不同的是，ALK融合阳性腺癌的耐药机制里，小细胞肺癌转化非常罕见。日本神户医疗中心总医院的Shiro Fujita等报道了一例ALK阳性女性腺癌，67岁，不吸烟，骨转和脑转，克唑替尼耐药后，经历了一系列化疗和放疗，开始服用Alectinib，三个月后复查，发现骨转和脑转部分缓解，原发病灶却继续进展。对原发病灶进行了穿刺取样，发现小细胞肺癌转化，ALK、Syn和CD56阳性，TTF-1阴性。而在克唑替尼治疗前的病理组织，ALK和TTF-1阳性，Syn和CD56阴性。该患者接着采用Alectinib联合伊利替康，原发病灶部分缓解，其余病灶继续缩小9。

SCLC转化的监测

SCLC除了隶属于肺癌外，同时也隶属于神经内分泌癌。神经内分泌肿瘤的特异性标记物有：cgA、Syn和CD56，其中CD56是诊断SCLC最敏感且特异性强的神经内分泌标记物10。

TPS、NSE和ProGRP三种肿瘤标志物在SCLC患者血清中都呈现不同程度的高表达，其中NSE的敏感性最强，ProGRP的特异性最强。NSE和ProGRP联合检测时，敏感度和特异性高达92%。

王憨杰等检测了51例SCLC患者一线化疗中的血清TPS、NSE和ProGRP。经过2个周期的标准化疗方案治疗后，总有效率90%。在第1个和第2个周期化疗结束后，与治疗开始前相比，ProGRP和NSE血清浓度出现持续降低；在第2个化疗周期结束后，与第1个化疗周期相结束后相比，二者出现了不同变化：ProGRP浓度仍明显降低，而NSE的降低则无统计学意义。

与ProGRP和NSE相比，SCLC患者的血清TPS表现出了不同的变化规律。在第1个化疗周期结束后，多达41％的患者血清TPS浓度增高，直到第2个化疗周期结束后，才呈现显著降低11。

SCLC转化的治疗

小细胞肺癌对化疗非常敏感。依托泊苷（Etoposide，VP16）或伊利替康（Irinotecan，CPT-11）联合铂类是治疗广泛期SCLC的标准一线方案，二线方案包括紫杉醇、多西他赛、拓扑替康、伊立替康、长春瑞滨、吉西他滨、异环磷酰胺、苯达莫司汀、Nivolumab单药或联合Ipilimumab以及口服依托泊苷，脑转的SCLC也可使用替莫唑胺12。依托泊苷联合铂类同时也是非小细胞肺癌的一线化疗方案13。

对于晚期肺癌患者，必须考虑到副作用和疗效的平衡，相对剂量强度的增加仅带来少许、临床上微不足道的疗效改善。

对于EGFR突变肺腺癌，发生小细胞肺癌转化时，考虑到肿瘤的空间异质性，以及患者的耐受性和依从性，采用EGFR-TKIs联合依托泊苷胶囊可能是比较合理的方案。

依托泊苷胶囊

依托泊苷是细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于S期和G2期，其作用位点是拓扑异构酶Ⅱ。依托泊苷口服0.44小时后吸收，约0.5-3小时后到达血药浓度峰值，平均半衰期为6.8小时。口服生物利用度约为50%14。脑脊液中药物浓度为血中的5%15。

主要不良反应：白细胞和血小板减少，贫血，恶心，呕吐，食欲不振，口腔炎，腹泻，脱发等。白细胞减少最低点发生在7-14天后，血小板减少最低点发生在9-16天后，骨髓毒性无蓄积性。神经毒性和肝肾毒性少见。无心脏毒性和心电图改变14。

每日50-75mg，连续服用三周，停药一周为一个疗程。有研究显示该方案的疗效和副作用优于每日175-200mg，连续服用5天，停药3周的方案，也不弱于依托泊苷静脉注射方案16。也有研究使用每天35mg/m2，连续服用二周，停药一周为一个疗程的方案17。剂量及疗程根据身体状况、病情和症状的严重性适当增减。

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