每个肺癌患者都是独一无二的

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本帖最后由小曲于 2018-7-14 11:48 编辑

一般认为，肺癌起源于一个单独的细胞。但在肿瘤演进的过程中，由于基因组不稳定和进化选择而导致肿瘤失去单克隆性，获得了异质性。

肺癌的时空分布异质性

伦敦大学学院的Charles Swanton认为肺癌等实体瘤存在时空分布异质性，他的研究组采用二代测序技术对3例肺鳞癌、8例肺腺癌、1例腺鳞癌、1例未分化肺癌的病灶多个区域进行分析，发现存在广泛的空间分子变异分布异质性。安德森癌症中心的Andy Futreal对来自11个手术切除局限性肺腺癌的48个肿瘤区域进行了全外显子组测序，共鉴别出了7,269个突变，发现76%的突变以及21个已知癌症基因突变中的20个存在于同一肿瘤的所有区域，其他分子突变存在空间分布异质性，预后差的患者往往具有较强空间分子异质性。在平均21个月的随访中，11位患者中有三人复发。这三人均具有更大比例的树枝突变，这些突变仅限于肿瘤的一些或甚至一个区域，占到了总突变的40%，而相比之下没有复发的患者中树枝突变只占17%。

肿瘤空间异质性

Charles Swanton把肿瘤空间异质性分为四种情况：（A）患者间肿瘤异质性；（B）肿瘤内异质性；（C）转移病灶间肿瘤异质性；（D）转移病灶内异质性。

肿瘤时空异质性

肿瘤的时空异质性可以用树形结构来描述，见下图，树干（A）代表存在于肿瘤所有区域中的突变，树枝（B和C）代表只存在于一些区域的突变，而更小的树枝（D、E和F）则代表只存在于一个区域中的变异。树干突变，诸如研究人员发现存在于肺肿瘤所有区域中的20个癌基因突变出现较早，树枝突变则相对于树干突变出现较迟。

治疗失败和耐药

AZD9291 耐药患者实例

病例一

患者临床特征：女，54岁，有吸烟史，腺癌，伴随纵隔淋巴结转移和脑转移。患者入组之前的临床治疗史：脑部放疗—含铂双药化疗（4个周期）—胸部放疗—疾病出现进展—基因检测（EGFR 19 Del）—吉非替尼治疗。该患者在2010年12月开始进行吉非替尼治疗，随后在2012年11月发生右肩胛骨转移，采用局部放疗联合TKI治疗策略。2013年10月，患者在肺部和右肩胛骨处取活检标本进行基因检测，发现肺部同时存在EGFR 19 Del和T790M，而右肩胛骨仅存在EGFR 19 Del。
2013年11月，患者入组AURA临床试验，开始服用AZD9291进行治疗，每天80mg一次。随后，发现患者的肺部病灶出现部分缓解，右肩胛骨转移处病灶稳定，维持12月后出现进展。患者再次在肺部和右肩胛骨处取活检标本进行基因检测，发现前者仍然存在EGFR 19 Del，原有的T790M突变发生丢失，同时未检测到EGFRC797S，但HER2出现显著扩增；与前者不同，后者仅检测到EGFR 19 Del。患者于2015年3月开始采用紫杉醇联合赫赛汀的治疗方案，稳定。

病例二

患者临床特征：女，60岁，无吸烟史，IV期肺腺癌，伴随肺部转移和胸膜转移。
患者入组之前的临床治疗史：顺铂+培美曲塞（6个周期）—基因检测（EGFR L858R）—厄洛替尼—3级皮肤毒性，换用吉非替尼，维持12个月。该患者在2012年1月发现脑转移，随后进行全脑放疗。利用二代测序对脑部转移病灶进行基因检测，检测到同时存在EGFR L858R和T790M。由于脑外其他病灶出现进展，患者接受6个周期的卡铂+培美曲塞+贝伐单抗联合治疗。患者在8个月后出现疾病进展，随后入组爱必妥+mTor抑制剂临床试验，中间进行MET扩增检测，结果呈阴性。
患者在2014年1月进行肺部穿刺活检，经基因测序证实存在T790M突变，随后3月份入组AURA临床试验，开始服用AZD9291进行治疗，每天80mg一次。患者在10个月之后出现疾病进展，再次肺结穿刺活检进行基因检测。FISH结果证实MET扩增显著，二代测序发现仍存在EGFR L858R突变，未检测到T790M、C797S突变以及其他突变。目前，该病人接受cMET抑制剂治疗。

爱商LQ · 发表于 2018-7-23 12:46:49

患者临床特征：女，54岁，有吸烟史，腺癌，伴随纵隔淋巴结转移和脑转移。患者入组之前的临床治疗史：脑部放疗—含铂双药化疗（4个周期）—胸部放疗—疾病出现进展—基因检测（EGFR 19 Del）—吉非替尼治疗。该患者在2010年12月开始进行吉非替尼治疗，随后在2012年11月发生右肩胛骨转移，采用局部放疗联合TKI治疗策略。2013年10月，患者在肺部和右肩胛骨处取活检标本进行基因检测，发现肺部同时存在EGFR 19 Del和T790M，而右肩胛骨仅存在EGFR 19 Del。
2013年11月，患者入组AURA临床试验，开始服用AZD9291进行治疗，每天80mg一次。随后，发现患者的肺部病灶出现部分缓解，右肩胛骨转移处病灶稳定，维持12月后出现进展。患者再次在肺部和右肩胛骨处取活检标本进行基因检测，发现前者仍然存在EGFR 19 Del，原有的T790M突变发生丢失，同时未检测到EGFRC797S，但HER2出现显著扩增；与前者不同，后者仅检测到EGFR 19 Del。患者于2015年3月开始采用紫杉醇联合赫赛汀的治疗方案，稳定

这是文中的病例一、这种情况在群里发现很多。我妹妹也类似。我百思不得其解——为什么那个骨病灶一直没变，为什么一代厄洛替尼治不了它？
求解惑。