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延缓和克服AZD9291耐药临床初步结果

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34267 4 小曲 发表于 2018-7-14 11:40:30 |

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阿斯利康在2014年启动了TATTON(NCT02143466)一期多方案组临床试验,分三个组:(1)AZD9291联合MEDI4736(PD-L1单抗);(2)AZD9291联合Selumetinib(AZD6244,MEK抑制剂);(3)AZD9291联合Savolitinib(MET抑制剂)。第一组因间质性肺炎比例过高被暂停,本文仅讨论第二和第三组临床的初步结果。
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AZD9291联合Selumetinib

入组标准:T790M阳性,MET阴性,接受过EGFR靶向药治疗(1,2,3代药,包括AZD9291)。
剂量方案:AZD9291,80mg每天一次;AZD6244,从25mg BID(一天二次)开始递增到50-75mg BID,另外还有间歇式服药方案,第1天和第四天75mg BID,75mg BID吃4天停3天。
副作用:腹泻,恶心,乏力,食欲减退,呕吐,皮疹,肝转氨酶升高,甲沟炎,水肿,碱性磷酸酶升高和脱水等。
二期剂量方案定为:AZD9291,80mg每天一次;AZD6244,75mg BID吃4天停3天。
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AZD9291联合Savolitinib

入组标准:T790M阳性,MET阳性,接受过EGFR靶向药治疗(1,2代药,一组允许接受过三代药治疗,另一组不允许接受收三代药治疗)。
剂量方案:AZD9291,80mg每天一次;Savolitinib,从600mg每天一次递增到800mg每天一次。
副作用:恶心,发热,皮疹,食欲减退,呕吐,白细胞下降等。
二期剂量方案定为:AZD9291,80mg每天一次;Savolitinib,600mg每天一次。
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讨论

除了T790M和其它二次突变之外,MET扩增和RAS-MARK信号通路激活是AZD9291和其他EGFR TKI耐药产生的常见机制。

体外实验研究结果表明,单独使用AZD9291 处理PC9细胞134天后,耐药细胞开始出现(NRAS基因突变和扩增),而AZD9291联合AZD6244在相同时间内没有观察到耐药细胞的出现。而用AZD6244联合AZD6244处理HCC827和NCI-H820细胞时,会出现耐药。
EGFR L858R+T790M转基因患者肿瘤老鼠每天服用AZD9291三个月后疾病进展出现耐药,接着使用AZD6244联合AZD6244后,50%的老鼠产生应答,1-2个月后肿瘤明显缩小;而用AZD6244单药无效。

如果EGFR TKI(包括AZD9291等三代药)耐药后,检测出MET扩增FISH阳性,使用AZD9291联合MET TKI(比如克唑替尼、卡博替尼和INC280等)。

如果如果AZD9291等三代药耐药后,检测出NRAS基因突变或扩增,而MET扩增FISH阴性,使用AZD9291联合MEK TKI(比如AZD6244和MEK162等)。
AZD9291联合AZD6244方案能否延长出现耐药时间,则需要该临床的进一步数据。
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9291联280一年后耐药可以换9291联6244吗

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小灰灰 发表于 2018-12-09 08:22
9291联280一年后耐药可以换9291联6244吗

尝试了吗?是否有效

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