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《转阿梁的精辟分析》

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72163 6 大狮子 发表于 2018-5-31 15:25:20 |

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《转阿梁的精辟分析》以备用。
草根报告5:9291简介、剂量推测及适用人群(1.0版)


大家寄予厚望的9291终于隆重登场,虽然病友们刚开始试药,但已经体现出不俗效果。目前看9291应已克服了4002的EGFR攻击力不足的弱点,且用量不大,成本多数人已经能承受,9291有望坐上T790M类药的头把交椅。


一、9291简介

对EGFR突变的非小细胞肺癌患者,第一代EGFR类药易瑞沙和特罗凯的有效率相当高,但可惜的是都有耐药问题。

2005年William Pao教授及同事发现,在EGFR类药耐药后的癌细胞中发现癌细胞获得了第2个突变——T790M突变。

癌细胞具有“EGFR+T790M”双突变后,所需要的药物浓度以几何倍数急剧上升,药物浓度不够后,就耐药了。有些对易瑞沙敏感的患者,所需要的药物浓度较低,耐药后换血浆浓度是易瑞沙3倍以上的特罗凯,也就多得几个月,有效时间明显短于之前的易瑞沙,就是因为易瑞沙耐药后所需要的药物浓度上升较快。

针对T790M耐药机制,4002不少病友已经试过了。4002的缺陷主要有3个,一个是EGFR部分攻击力不够,需要联用EGFR类药;二个是用量大,导致使用成本高;第3是难入脑。由于专利纠纷,开发WZ4002的科学家重新开发了结构相似的CO-1686,但CO-1686用量超大,除非很有钱,否则不必考虑。

阿斯利康研发的AZD-9291则是CO-1686的竞争者,克服了4002的EGFR攻击力不足的弱点,且用量不大,成本多数人已经能承受,易、特耐药的病友可重点关注。

下面讨论剂量。


二、剂量推测

9291具有同时抑制T790M和EGFR的作用,我们可拆分为T790M和EGFR两部分来分析。其中,T790M部分取4002来参照,EGFR部分取易、特来做参照。

1、T790M部分:

根据临床数据,有T790M阳性患者服用20mg(非正版24mg)的9291,肿瘤尺寸缩小80%以上。虽然不清楚该患者是否联用了EGFR类药,但显然20mg(非正版24mg)的9291,可以抑制肺部肿瘤的T790M。

根据大家使用4002的情况,150mg的4002可以抑制肺部的T790M,300mg的4002可以抑制骨转的T790M,那么,抑制T790M效果上,估计T790M部分:

20mg(非正版24mg)9291=150mg4002
40mg(非正版48mg)9291=300mg4002


2、EGFR部分:

从“kds”家半个月9291(非正版48mg),CA199:>700->264.66,CA125:>600->519.2看,我估计抑制EGFR效果上9291(非正版48mg)有约2片易的效果:

40mg(非正版48mg)9291=2片易=0.5片特
20mg(非正版24mg)9291=1片易=0.25片特



3、综合来说,可能:

20mg(非正版24mg)9291=150mg4002+1片易=150mg4002+0.25片特
40mg(非正版48mg)9291=300mg4002+2片易=300mg4002+0.5片特


4、对癌负荷轻,也没有远端转移的易、特耐药患者,可能9291(非正版24mg)已经够了。只是易、特耐药后程度轻的患者比较少。


5、多数易、特耐药患者已经有了远端转移,估计要上到9291(非正版48mg)、或9291(非正版48mg)+易、乃至9291(非正版48mg)+特。

程度很重的,可能要上到9291(非正版96mg)、乃至9291(非正版96mg)+特。


6、“珈蓝夜听雪”家似乎50mg不入脑,第五天出现恶心呕吐,联299804改善。

脑膜转的“WANG WEI”家9291(96mg)“头痛缓解一些,但是还是疼”。

从这些情况看,脑转耐药时,9291可能要上到96mg乃至更高,情况需要的话可能还需脉冲吃法或联特罗凯。

如果体内耐药、但脑转还没有耐药的话,可考虑先9291(非正版48mg)+299804,不一定那么快加9291的量或脉冲。


7、以上剂量只是很粗略的推测,仅供参考,实际当中可根据影像变化和肿瘤标志物的变化评估用药效果、修正用药剂量,逐次逼近最合适的剂量。



三、适用人群

(一)适用人群自然首先是EGFR类药耐药后具有“EGFR+T790M”双突变的非小细胞肺癌患者。

很少有患者有条件在EGFR类药耐药后再穿刺或其他手段取样本做基因检测,所以可根据某些特征来大致判断哪些患者可能适用。

1、耐药至少出现在第4个月或更晚,耐药出现得越晚越可能有效。

模型实验中,在一定浓度的EGFR类药中,经过120天才开始显现T790M突变。即使略早一些,恐怕前3个月内出现的耐药患者,其耐药原因并非由于出现T790M突变,若没有T790M突变,自然也就不适合用9291。

2、原先吃EGFR类药,肿瘤体积至少要缩小一半以上,或CEA至少要下降一半以上。

9291压制T790M,目的就是恢复EGFR类药的药敏,也就意味着原先癌细胞大部分要对EGFR类药敏感。


(二)9291的EGFR部分攻击力也不弱,EGFR突变患者一线使用9291应该也可以。

但EGFR突变患者是否一线就使用9291,在抑制EGFR的同时,预防性抑制T790M是否会更有利?只是有这个可能,但没人试过都不好判断。



四、使用注意事项

1、注意可能的CEA滞后问题。

在有骨转等多个位置病灶的情况,有可能有CEA滞后情况,这时候不要因为CEA滞后而把有效误判为无效。

通常CA125、CA153、CA199比CEA反应更快,可根据反应更快的指标来判断。指标反应的快慢,通常能在历史数据中有所体现,可留意。

CEA滞后通常也就1个月左右,症状改善而又单看CEA的话可再吃1个月来判断。


2、注意剂量上升可能有乏力的副作用(影响心脏?)。
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6条精彩回复,最后回复于 2019-1-3 08:43

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学习了,谢谢楼主。
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white-snow  初中一年级 发表于 2018-9-1 09:58:50 | 显示全部楼层
本帖最后由 white-snow 于 2018-9-1 10:02 编辑

请教阿梁老师:病人肺腺癌IV期,肺内及纵隔淋巴转移,基因无突变,化疗无效,但盲试易瑞沙有效,6个月缓慢耐药,10个月发现脑转,做了伽马刀,盲试9291,仅短期有效,现肺部病灶连续5个月缓慢增大,又做了基因检测,还是无任何突变基因和耐药基因,脑部伽马刀后一直稳定,下面肺部如何控制?求教!

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