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实战篇——肺癌脑膜转移用药心得

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49319 42 虎光着 发表于 2018-5-13 09:49:32 |

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作者  明月千里  与癌共舞 与癌共舞订阅号
陪妈妈抗癌1.png


实战篇1.jpg
明月千里~

本文仅为个人用药经验,综合了向老马等前辈学习后的一些心得,不能保证正确性与普适性,EGFR突变的非小细胞肺腺癌脑膜转移,基因突变野生型的病友可参考交流。

前言
我先生患晚期肺腺癌近5年,从2014年11月初出现脑膜转移初始症状,两个月后脑膜转移爆发,卧床不起,持续性的头痛、呕吐、癫痫和意识不清。经全脑放疗及靶向治疗后,症状逐步减缓至最终全面逆转,实现正常高质量生活。直到2018年2月底因靶向药耐药再次进展辞世,脑膜转移共计控制时长为3年4个月。单从疾病控制角度,我们没有走弯路,每一步都采取了较为正确的措施。期间承蒙病友厚爱,也时常互相探讨用药方案,参与其他病友治疗,获得一手经验。现将我先生脑膜转移的治疗心得,综合网友治疗经验分享如下。

如何巧妙判断是否脑膜转移?
脑膜转移的判断方法主要有三个,三者居其二便可确诊脑膜转移。1、脑脊液检测到癌细胞。2、脑部核磁发现有脑膜病灶。3、有脑膜转移的疑似症状。但在实际运用中,我们不易判断。或不便做脑脊液检测,或者做了也没有看到癌细胞;或脑部核磁根本就没有见到病灶。往往只有症状看起来很像,但又判断不了,这到底是脑膜转,还是脑实质转,还是脑梗,还是颈椎病?

其实我们用两招基本就可以判断了。第一招,看脑部核磁,脑实质的病灶是否足以引起如此严重的中枢神经症状?如果脑实质的病灶不严重,或者没有长在特殊的位置,不足以引起如头痛、恶心、乏力、共济失调、视力模糊等等的症状,那么就要高度怀疑脑膜转。第二招,药物加量排查法。例如,现在用AZD9291,100毫克,有这些症状,但不知道是不是脑转引起的,那就把AZD9291加量到140毫克。如果症状改善了,那证明肯定就是脑膜转移。因为100毫克的AZD9291足以控制住脑实质的转移了。

同样,如果是例如颈椎病之类的引起的头晕或脖子僵硬症状,药物加量是更加不会有效的。总之,疑似脑膜转,就得按脑膜转治。一则防止万一是脑膜转不加控制会迅速恶化。二则,治治就知道到底是不是脑膜转。

靶向治疗是脑膜转移的首选治疗方法
针对肺腺癌脑膜转移,目前可选择的整体治疗方案有:靶向治疗、含贝伐方案化疗、鞘内注射(传统鞘注、培美鞘注、贝伐鞘注)、全脑放疗。(减症治疗与局部治疗除外)。其中,靶向治疗是肺腺癌脑膜转移病人最有效、持续时间最长的治疗方案,其效果直接影响脑膜病人的预后。本文只谈脑膜转移的靶向治疗。

脑膜转移究竟怎么判断疗效?
中枢神经系统的症状改变是判断脑膜转移疗效的金标准。

主要看中枢神经相关症状。脑膜转移很多人从脑部增强核磁也难以看到病灶,因此从影像判断疗效通常不准确。但脑膜转移病人的神经系统症状非常敏感。治疗有效或无效,通常依据症状改变的情况就可以判断。也就是通常所说的体感。对体感的判断,需要进行严格区分。哪些是癌症的基础症状,哪些是药物副作用,哪些是并发症,哪些才是脑膜引起的神经症状。

在实际治疗过程中,我们判断靶向药物是否有效,就是看神经症状有无改善。只要是症状没有恶化就视为有效。有些病友喜欢拿CEA作为脑膜治疗换药的依据,这个是不科学的,一定要纠正。CEA一段时期的变化趋势可以作为参考,但真正作为换药依据,肺部看CT,脑膜看症状。毕竟脑膜转移的药物就那么几种,随意换药路只会越走越窄。靶向药物,通常在一周左右就可以判断出效果。有些也需要吃满一个月以上才起效。

非小细胞肺腺癌脑膜转移用药介绍(不含ALK突变)
所有的肺癌靶向药都可以用于脑膜转移病人的治疗。但对脑膜有效的药物主要取决于其进入脑膜的能力。效果相对较好的只有几种,特罗AZD9291、299804(达克替尼)、XL184(卡博替尼)、AZD3759。其余药物通常用于联药。各种药物的搭配组合,给脑膜转移病友提供了宽广的治疗空间。药物简介如下:

(一)药物分类

脑膜用药,可依据靶点分类、入脑强弱与副作用大小三个方面进行药物分类,可单用或用其联药,进行排列组合。如下图:
实战篇2.jpg
以上药物,在使用前请在老马希望树公众号查看详细说明书,感恩老马!

(二)单药介绍:
发现脑膜转,首先选入脑强、有效概率高的药物。首选特罗凯、AZD9291,第二批可选用299804、XL184、AZD3759等药物联用。

1、特罗凯:

1)EGFR突变,首诊即诊断为脑膜转但症状不明显,首选特罗凯。

2)易瑞沙使用时间较短,肺部稳定,脑膜进展,可用特罗凯。脑膜症状不明显,可以从单药一片起始。之后可使用特罗凯脉冲方案。

脉冲方案如:2020(即第一天吃两片特罗凯,第二天停,第三天再吃两片特罗凯,第四天停),4000(即第一天吃四片特罗凯,后三天停),再可升级为高低脉冲2121(即第一天吃两片特罗凯,第二天吃一片特罗凯,第三天吃两片特罗凯,第四天吃一片特罗凯),4111(即第一天吃四片特罗凯,后三天每天吃一片特罗凯)等。

特罗凯+AZD3759,相当于特罗凯加量,也可尝试。总体来说,特罗凯对脑膜转移有一定疗效,但如果已有明显症状,单药控制时间不是很长。特罗凯脉冲的目的主要在于提高入脑浓度,对于已经完全耐药的病友作用不大,局部耐药时可以尝试。

2、AZD9291(奥西替尼 泰瑞沙):

EGFR突变,首诊即诊断为脑膜转移,且症状严重。宜上AZD9291,正版1片起,YL120毫克起,白黑盒1片半起。

原发或继发T790M突变,首选AZD9291,剂量同上。

AZD9291爬坡,剂量从120-160毫克,之后可以选择联药,最后再选择继续爬坡至200毫克以上。

高剂量的AZD9291对脑膜效果更好,且并不会因为初始剂量高而加速耐药。

AZD9291,片剂与YL换算公式,80毫克=96毫克,对白黑盒可能并不精确。在纯度保证的情况下,一片半的效果达不到YL140毫克的效果。

3、299804(达克替尼):

脑膜转移后,使用特罗凯,脑膜不能控制,又不想太早上AZD9291,可以使用299804尝试过渡。299804总体入脑较强,但对肺较弱,因此不宜单药使用,可联用4002或者联合易瑞沙对付肺部,肺部术后无病灶者可单用。299804副作用主要为腹泻与皮疹,因此不宜与特罗凯联用,否则可能产生难以耐受的副作用。299804因剂量限制,总体来说有效时间不会太长,仅作为过渡使用。有HER2突变者可能效果更好。由于副作用较大,难以长时间耐受,适合间隔使用。也可在需要时联合AZD9291。

4、XL184(卡博替尼):

作为抗血管生成与CMET等多靶点靶向药,XL184无数次为脑膜患者力挽狂澜,显示其威力。对脑膜转移患者来说是仅次于AZD9291的神药。适合一代或AZD9291耐药后联药使用。请记住,对肺腺癌脑膜转移患者,XL184等CMET药物切不可单用,请联合特罗凯、AZD9291、AZD3759等含有EGFR靶点的药物使用。这好比EGFR是癌细胞逃逸的大门,CMET是侧门。只有两个门都关上,它才会走投无路。

特罗凯+XL184,适合在特耐药后使用。如果特并没有耐药,只是入脑膜量不够,可以试试先脉冲或联AZD3759。

5、AZD3759(暂未上市)

虽然临床数据和坊间传说AZD3759入脑强劲,但在脑膜转移病友的实际应用过程中,该药有效时间较短,没有体现出预期效果,即使有效也很快耐药了。可能在一代未耐药情况下使用效果更好一些。这个药不要单独使用。

脑膜用药原则
(一)尽量通过基因检测指导用药。无条件基因检测可以盲试。

在首诊或一代耐药后,都宜进行基因检测,以提高用药的精确性,少走弯路。尤其一代耐药之初,可以通过基因检测判断是哪种原因耐药。但不是每个病友都有条件进行基因检测的。有时是病友行动不便,有时是取不到合适组织,有时是经济压力。这种情况下,可以选择盲试。在一代耐药后测过基因突变后,后续反复再进行基因检测的方法本人并不推荐。因为无论突变情况如何,能进入脑膜(脑脊液)的药物总还是那些。而且基因检测有其准确率,并非百分之百精确,在这种情况下,即使没有测出突变,也还是只能使用这些药物与治疗方法的。

在没有基因指导的情况下,可以通过盲试药效,快速判断突变状况。我家仅在一代耐药后做过一次外周血检测,但什么突变也没有检测出来。医生告诉我们没有药可以用。实际从用药情况来看,我先生应该是有EGFR突变和T790M突变的,AZD9291使用时间长达近3年。随着基因检测技术的精确度提高和药物选择更多,基因检测对脑膜转移可能会发挥更大作用。

(二)用药方案必须兼顾脑膜与肺部。
用药需兼顾脑膜与肺部病灶。单药必须保证入脑,联药必须保证至少有一个入脑药物。对肺部与脑膜明显不能同时控制的药物,在使用时必须脉冲或联药。

如299804联4002,易瑞沙联184,特罗凯联克唑替尼等。如299804,因对肺部可能较弱,则不单用。2992(阿法替尼),入脑膜(脑脊液)较弱,则也不单用,2992也可以尝试脉冲,但效果不太好,只适合症状很轻时尝试。
(三)联药时满足不同靶点搭配丶入脑强弱搭配、副作用大小搭配丶药物有效概率搭配四个原则。

1、联药时两个药物一般不对同一靶点,以提高药物的靶点覆盖率如易不联特,4002不联AZD9291,2992不联299804。HER2突变的脑膜患者,特定情况下可使用2992联299804。同靶点联药,相当于加量。如特罗凯联AZD3759则也是可行的。

2、两个药物必须至少有一个入脑膜(脑脊液)強。如易不联克唑替尼,可联XL184;4002不联2992,可联299804。

3、两个显性副作用大的药物尽量不联,以照顾病人生活质量。或分清两药主次,次药减量联。如一定要299804联特罗凯,以299804为主,则仅联特100毫克。

4、两个药物中至少有一个确定有效或局部有效或有效概率大的药物。都不能满足的情况下,尽量保证有一个未用过的攻击新靶点的药物。

(四)脑膜转无试错机会,尽量遵循联药试药丶猛药试药丶稳妥轮换的原则。

脑膜转移一旦失控,进展速度一日千里,因此轮换需谨慎,切忌盲目,一旦进展,逆转起来要费多倍力气。

1、联药试药

在病情严重的情况下盲试药物,可先联药试药,以迅速逆转病情,待病情缓解后再识别药效,考虑减量或锁定单药。如,基因突变野生型的病友,一开始就已经有严重症状,这时可以AZD9291联合XL184,同时进行多靶点试药。

2、猛药试药

病情严重者初始剂量应用足,而不能过于考虑副作用,一旦脑膜进展,危险倍增。进展容易逆转难,警惕!比如症状严重了,可以先上AZD9291,160毫克,等稳定后再减至140毫克。

3、药物的稳妥轮换

脑膜转因病情特殊,不主张在药物有效的情况下去主动轮换。轮换主要从以下角度考虑:

a、已耐药;    b、副作用不耐受,轮药间歇一下;c、趁症状较轻,试药。

如需轮换,以下试药方法较为稳妥,我称为“扶墙试药法”

第一步:先锁定一种有效药物,确定入脑有效剂量。如AZD9291,用100毫克时没有控制住脑膜,但是加到140毫克时控制住了。现在想试试特罗凯效果如何。

第二步:减少该药剂量,联合足量新药。则将AZD9291减回100毫克,联合特罗凯一片,观察症状。

第三步:一段时间内体感良好或无进展,证明新药有效,撤下老药。如联药无效,迅速增加老药用量。
减量AZD9291联合特罗凯症状一直得到了控制,则证明特罗凯有效。下步可以使用特罗凯单药或特联合其他药物。如果AZD9291联合特罗凯症状进展,则迅速回到AZD9291,140毫克。

在耐药,无有效参考药物的前提下,尽量使用概率更高的,新的靶点类型的药物联药试药。299804等副作用大但确定有效的药物,可以穿插使用。因为长期连续使用会不耐受。且因其攻击力较强,也可减轻其它药物压力。

(五)盲试的技巧

由于基因检测不便或者急于控制病情,在不知道基因突变的情况下要盲试药物,有以下技巧。

1、试药其实是试靶点。试药靶点依次为EGFR--T790M-CMET(联合)-抗血管生成药物(单药或联药)。选择各个靶点中的入脑药物,依次单药或联合试用。

2、靶点同类延伸。如果一个药物有效,在其不太给力的情况下,还可优先联药试其同类药物。如特有效,还可以考虑用AZD3759。280有效,但耐药了,可以考虑试克唑替尼或XL184。当然,结果也是因人而异的。

3、药物价格因素也应适度考量。比如MET药可以从XL184开始试,而不是昂贵的280。试药可以只买20天的,有效再继续。

耐药三板斧——加量、联药、换方法
脑膜转移发生耐药或症状进展时,可采取的方法,一是单药加量或脉冲,二是新药联药,三是换治疗方案,改化疗放疗鞘注。

例如AZD9291耐药后,有以下方案可以参考。

1、AZD9291剂量爬坡:

最高爬到单药220毫克或高低脉冲,一天使用240毫克,一天140毫克。使用高剂量药物时可以分次服用,服用前可先服康复新液保护胃黏膜,可以随餐的药物都随餐。

2、AZD9291联药或其它新药联药:

对着表格看看,哪些药还没有试过的,都拿出来联合用用。先联XL184或贝伐单抗用用,再联合一代药物用用,在所有常见药物都试完后,还可以考虑联合6244、7080再用。

3、三联试药法:

目前已经尝试过的是,特罗凯脉冲,4000(即第一天吃四片特罗凯),后三天联双药例如AZD9291+XL184,AZD9291+6244。吃四天停三天,三天间歇期联合新药。

不管是AZD9291加量到200毫克以上,还是三联用药,都是副作用比较大的,相当于饮鸩止渴,不到无计可施时尽量先不要尝试。

4、可以考虑含贝伐方案全身化疗或联合靶向:

有个别病友用双药含铂方案化疗也控制住脑膜转,但如果不是有出血等症状,还是推荐联用贝伐。

5、可以考虑鞘内注射:

目前有培美鞘注正在临床,应密切关注。

6、全脑放疗:

做还是不做?对于脑膜转移,在靶向药物有效的情况下,不建议主动做全脑放疗。在靶向药物后劲不足,病人一般状况仍然良好的情况下,可以考虑进行全脑放。虽然没有明显效果,但也不能肯定地说全脑放一定无效。因人而异,试试就知道。

脑膜转移的治疗,一切从病友实际出发。
如果要分享经验,我认为,脑膜转移的治疗,就是从病友的实际情况出发。每个病友的基因突变情况,有效药物可能都是不同的。仔细地观察病人情况,做好详细的病情记录,分析其中的奥妙。在了解足够多的基础知识后,不要被理论和概念束缚住手脚。毕竟,方法只有这么多,再被限制掉一些,路就更窄了,实验数据都是大数据,对每个人,也许你正是独一无二的例外。胆大心细地去勇敢尝试。同样,我所说的这些也只是我的个人经验,每个病友情况不同,也不要受我观点的局限,可以尝试更多的药物组合,剂量也可根据自己家的情况调整。

所有方法都已经用完了,我们还能做什么?
当我先生全身衰竭卧床以后,医生叫我放弃积极治疗。我已经签了同意书放弃有创治疗,医生叫我不要再使用药物维持。但当时的我,秉持一个观念,一个人的生命终结于何时,这是上天的事情,不是我甚至不是医生能够决定的。我能做的,是尽可能地寻找延续生命的办法,人只要活着就有希望。我们曾至少四次被医生宣判死刑,但每次都坚持过来了,这正是由于心中绝不主动放弃的这一信念,直到最后,我也秉持这一信念。也有朋友说,已经卧床了,病人没有生活质量,活着没有尊严。我认为,给予病人全部的爱,始终陪伴在他身边,这就是病人最大的尊严。因为他曾在世间深深被爱。

先生曾吩咐一切按我的意见治疗,如果回到从前,我还是会同样选择坚持到最后一刻,唯一不同的是,我会在治疗过程中,更注重对病人的心理关怀和情感沟通,更加注重营养护理和副作用防护,而不是把注意力都放在如何控制肿瘤这件事情上。如果病人在清醒时曾表达自己的意愿,可以尽量遵从。当所有方法都已经用完,当病人已经昏迷,我们仍然可以握着病人的手坐在他们旁边,告诉他不用害怕,家人一直都在。人终归要走向死亡,而且永远是以我们无法预见的方式,只是在来临前,我们误以为这天永远也不会到来。所以当这一天终将来临,就坦然接受吧,用爱作为最后的献礼。

后记
拖了很久才来完善这篇小文。我写的多是心得感悟,并没有经过科学系统的论证,不知道会不会误导大家,应该总归会有一些帮助吧。虽然先生的离去是我心中最大的伤痛,但是,回顾治病的过程,我无怨无悔无憾。生命是最宝贵的,愿我们呵护每一个生命,这是生而为人的尊严与荣光。还在路上的战友们,加油!

明月千里
2018年4月30日于昆明
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42条精彩回复,最后回复于 4 天前

xxdzm  小学六年级 发表于 2018-8-15 11:48:35 | 显示全部楼层
非常感谢楼主的分享,我目前三年,经过化疗、易、9291,目前9291+易联药,近些天出现半身无力症状,医生怀疑脑转,还在等待核磁中,请教,如果确定脑转,是不是应该9291联合804或者3759?我判断,如果发生脑转应该是858靶点入脑

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刀刀爱太甜  小学三年级 发表于 2018-6-4 19:10:32 | 显示全部楼层
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瓶子  管理员 发表于 2018-8-22 23:43:19 | 显示全部楼层
stand 发表于 2018-8-22 23:13
请问楼主:有脑转情况下,YL9291单药加量至100毫克可以控制没?有的说9291加至100毫克入脑能力就很强了。

资深群友harry回复:100mg单纯脑转移是够的,最多120,看具体纯度,YL纯度差距比较大
刀版建议:120mg,正版80毫克相当于非正版96,Yl100就是80多点,不够入脑
资深群友碟子建议:正版脑转80,YL100够了,脑膜转起当线120
以上各位群友建议供您参考
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谢谢无私奉献!给病人、家属很多的借鉴。
感谢!希望今后的日子顺顺利利。
lifeisatree  初中一年级 发表于 2018-5-13 23:12:06 | 显示全部楼层
感谢!我爸刚查出脑转,是her2突变,虽无法直接获益,但特别感动后记前的最后一段。给予亲人爱,坚强地陪伴在旁。
我家脑膜转,三次基因全野生,贝伐耐药,现在正在试特。
我爸有脑转表现,特罗凯购药中
感谢楼主的分享,非常宝贵的建议。看到最后,眼眶湿润了。
又仔仔细细看了一遍,感谢楼主,让我们这些初学者可以少走点弯路。
累计签到:178 天
连续签到:1 天
xzp224  初中三年级 发表于 2018-5-15 15:40:53 | 显示全部楼层
同感,珍重

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