新型多靶点 TKI ——安罗替尼（已上市）

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目前越来越多的靶向治疗药物用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，晚期 NSCLC 患者的生存期和生存质量得到显著提高。但对于一线、二线化疗失败和 EGFR/ALK 靶向治疗耐药的患者，目前尚未有标准治疗方案。
安罗替尼是一种新型多靶点的——酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。
丁香园有幸访问到安罗替尼非小细胞肺癌临床研究主要研究者——上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授、天津医科大学肿瘤医院李凯教授，安罗替尼 I 期临床研究的主要研究者——中国医学科学院肿瘤医院依荷芭丽·迟教授，以及安罗替尼开发企业正大天晴药业集团股份有限公司总裁王善春先生。
安罗替尼的 Ⅲ 期研究进展
1. Ⅱ 期临床试验：PFS 和 OS 均显著提高
安罗替尼 Ⅱ 期临床试验共入组晚期 NSCLC 患者 117 例，主要疗效终点为无进展生存期（PFS）。

图韩宝惠教授
韩宝惠教授介绍说：「Ⅱ 期临床试验中，安罗替尼可明显延长患者 PFS 至 4.8 个月，显著高于安慰剂的 1.2 个月；总生存期（OS）延长至 11.2 月，高于安慰剂的 6.3 个月。
所以，无论是 PFS 还是 OS 都有显著提高。但是限于样本量，OS 在统计学上接近有统计学差异（趋势很明显），但是 p 值没有＜0.05。所以我们在 III 期研究的时候，扩大了样本量，从过去的 117 例扩大到 450 例，从目前来看，应该是得到了我们预期的结果。」
2. Ⅲ 期临床试验设计：以 OS 为主要疗效终点
基于 Ⅱ 期临床试验的结果，安罗替尼 Ⅲ 期临床试验以 OS 作为主要疗效终点，入选 450 例晚期 NSCLC 患者，评估了安罗替尼治疗既往接受过两种以上化疗方案或 EGFR/ALK 靶向治疗耐药、不耐受的晚期 NSCLC 患者的安全性和有效性。

图李凯教授
李凯教授介绍：「主要研究终点从 PFS 变成 OS，这个挑战是很大的，尤其是在晚期肿瘤的研究，因为干扰因素太多，比如病人出组以后，可能还会接受其他药物的治疗，从而干扰试验药物效果的判断。
之所以敢设 OS 为主要疗效终点：第一，晚期非小细胞肺癌患者，可用的三线及以上的成型方案不多；第二，安罗替尼在 IIA 期临床试验中表现出很好的疗效，试验期间病人很少会放弃而选择别的药物，这样一来， PFS 很容易转化成 OS。
于是，我们和上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授共同牵头全国多个中心来进行这个研究，大家决定以 OS 作为主要疗效终点来观察，目前 Ⅲ 期临床试验已经揭盲了，结果应该与我们预期的一致。」 
3. 对安罗替尼的期待：尽快上市造福患者
目前对安罗替尼 Ⅲ 期研究结果的展望与期待，韩宝惠教授指出：「我们希望将来在三线治疗领域能够树立一个标杆，这个标杆就是在一线、二线治疗失败以后，还有一个安全性好、多靶点的，方便有效的口服药物，这个意义非常大。
未来，该药物的定价要比免疫治疗低得多，可以说是一个物美价廉的选择，是老百姓能够用得起的药物。所以，我觉得这个研究的意义在于，能够造福于病人，也给临床医生提供一个新的治疗选择。」 
李凯教授如是说：「安罗替尼这个药在浩如烟海当中呈现出亮眼的一道风景，大家非常关注，期待上市，也期待上市后的 IV 期研究和关于其他瘤种的研究。
目前有非常多的研究者在全国实践中已经证明了安罗替尼的有效性和安全性，我相信该药物会经得住考验。」 

图依荷芭丽·迟教授
对于安罗替尼的未来，依荷芭丽·迟教授也表达了自己的期望：「首先，正大天晴公司可能将来要以肺癌这个适应证来首选上市，作为上市的适应证；
第二，安罗替尼的抗瘤谱是很广泛的，在多项临床试验中显示安罗替尼对肺癌、软组织肉瘤、甲状腺髓样癌、肾癌等癌症治疗是有疗效的。
因此，我也希望这么好的药物能尽早应用于患者中，给广大肿瘤患者带来利益。」
安罗替尼对于非小细胞肺癌三线治疗的意义：有望填补空白
安罗替尼临床研究入选的患者是既往接受过两种以上化疗方案或 EGFR/ALK 靶向治疗耐药、不耐受的晚期 NSCLC 患者，若该研究成功，有望填补 NSCLC 三线治疗的空白。
韩宝惠教授介绍说：「我们之所以选择安罗替尼做三线治疗，作为一线、二线治疗失败以后的选择，正是因为现在的三线治疗比较混乱，且没有标准。包括全世界，如果一线、二线治疗失败以后，靶向治疗失败以后，仍然没有一个标准的治疗方案。
所以，这个研究的意义在于，将来三线治疗有可能确定一个新的治疗标准。如果能够得出一个阳性的结果，无论对于难治性病人，野生型还是突变型病人，驱动基因阳性的还是非阳性的病人，将来都有一个更好的选择。而且这个选择也能够给病人带来生活质量的改善、疾病控制时间的延长和整体生存期的延长，我想这个意义是非常大的。」        
安罗替尼两大独特优势
1. 抑制多靶点：VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等
安罗替尼是一种多靶点药物，李凯教授介绍说「安罗替尼多靶点得挺有特色」：
①它针对的是肿瘤细胞本身的几条致命通路——针对驱动基因通路，将它们都一一封闭。
②抑制肿瘤细胞，又抑制肿瘤血管生成：因为单单压制肿瘤生长，肿瘤细胞会分泌一些拯救自己的因子，造成血管网密集的补偿，这样肿瘤得到供血后，它就疯狂的再增殖起来，形成耐药肿瘤。
③封闭血管靶向：抑制血管内皮细胞上的受体如 VEGFR、PDGFR、FGFR 等。这三个酪氨酸激酶受体及相应的配体在血管生成过程中发挥了重要作用：VEGF 能让细胞增殖，FGF 和 PDGF 让血管内皮细胞趋化运动到肿瘤附近去、形成新生血管，让血管的周细胞去覆盖，形成一个血管的完整结构。
2. 给药方式：连 2 停 1（结合药代动力学特点）
依荷芭丽·迟教授参与了安罗替尼在体内代谢的药代动力学研究。她介绍道，在试验过程中，我们发现这个药物的血药达峰时间是在给药后 4 到 11 个小时，半衰期大概是 90 个小时左右，连两周停一周这种给药方式可使血药浓度稳定维持在治疗窗之内。
试验证明我们采用该给药方案的治疗是既安全又有效的，特别是对于三线患者而言，连用 2 周，停用一周的给药方式耐受性更好，并且安罗替尼是口服药物，使用方便，可提高患者生活质量，同时无显著性毒性。
据该研究的主要研究者们介绍，他们计划在今年的美国肿瘤年会－ASCO 会议上投稿，让我们共同期待结果的揭晓。
总裁寄语

图王善春先生
采访最后，正大天晴王善春总裁也表达了对安罗替尼的重视与期许：「正大天晴是一家创新型医药集团企业，盐酸安罗替尼作为正大天晴药业正在研发的 1.1 类新药，是我们迄今为止投入最大的产品，一直受到我们的高度重视。」
王善春总裁坦言道：经历了近十年的研发之路，正大天晴锐意进取，积极创新。目前安罗替尼非小细胞肺癌 Ⅲ 期临床研究已经揭盲，正积极准备申报工作，有望 2017 年底批准上市。正大天晴热切期望安罗替尼能够为临床医生提供更有效、安全的治疗，早日为肿瘤患者带来福音。

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