晚期结直肠癌的治疗方案及多种（化疗靶向）药物

结直肠癌是常见的消化道肿瘤，之前发病主要在欧美国家（属于富裕病之一），结直肠癌占恶性肿瘤死因的第二名。随着中国经济发展和生活条件的改善，其死亡率、发病率在恶性肿瘤都排在前5名（根据2015年中国癌症统计数据）。
结直肠癌治疗手段主要是手术、放疗、药物治疗；手术治疗最为关键，有40~50%的患者，可以通过手术治愈。对于晚期、恶性患者，通常联合放疗、药物治疗。
在药物治疗方面，基于目前临床治疗实践NCCN、NICE、ESOM三个指南均推荐以多药联合化疗方案为基础联合靶向药物方案，包括氟尿嘧啶类（5-FU、亚叶酸或卡培他滨）的多种联合化疗及采用奥沙利铂或伊立替康的方案，加或不加单克隆抗体。
图一
结直肠癌治疗中常见的靶点和靶向药物
目前结直肠癌的靶向治疗主要分为抗血管生成治疗，抗EGFR治疗，抗BRAF治疗，抗Her2治疗等。
图二
抗肿瘤血管生成治疗
抗肿瘤血管生成治疗为结直肠癌治疗的大类，目前已经获批的药物主要有阿柏西普, ,贝伐珠单抗, 瑞格非尼等。
从药物经济学角度来讲，贝伐珠单抗更有优势，一、二线治疗均为其适用范围，阿柏西普以及雷莫芦单抗主要用于二线治疗，瑞格非尼则主要用于三线以上治疗。
这两种靶向药的不良反应相同，主要为高血压，蛋白尿，皮疹，腹泻，手足综合症，动静脉血栓等。抗EGFR治疗
目前EGFR突变在结直肠癌中相当常见，其比率约为50%-80%，但是EGFR小分子抑制剂在结直肠癌中基本上没有市场，只是在临床应用上批准的药物主要为EGFR单克隆抗体，即西妥昔单抗与帕尼单抗两种药物。
由于帕尼单抗和西妥昔单抗的作用机制均为抑制EGFR ,常见的不良反应为皮疹，腹泻等。
目前这两种药物主要用于K-RAS野生型的患者，这部分患者的比例约在40%以上。但是最近越来越多的研究倾向于，使用这两种药物前对全RAS突变情况进行检测，即K-RAS与N-RAS。
简而言之，只要存在RAS突变，不管是K-RAS还是N-RAS，不管是其中的2号外显子还是 3号或者4号外显子，一旦被检出则不能使用西妥昔单抗或者帕尼单抗。
此外，疾病的发病部位也会对药物的选择产生影响。目前越来越多的证据表明，位于左侧的结肠癌（包括直肠）患者使用西妥昔单抗或者帕尼单抗类的药物获益更加明显。对于RAS野生型的患者，如果肿瘤位于右侧结肠的话，在靶向药物的选择上，只能选择抗血管形成类药物如贝伐珠单抗。
抗BRAF突变治疗
面对BRAF突变时，恶性黑色素瘤与转移性非小细胞癌患者无疑是幸运的，但是，在结直肠癌中，BRAF的检出则意味着预后不良。
更令人遗憾的是结直肠癌的两种主要靶向治疗不管是抗血管形成治疗还是抗EGFR，就连以往BRAF抑制剂联合MEK抑制剂在结直肠中也只有12%的有效率。
目前已有的证据似乎只有强有力的化疗如FOLFOXIRI （5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙+伊立替康）可与之抗衡。
抗HER2突变治疗
另一个在结直肠癌具有潜在治疗靶点的基因为Her2，在结直肠癌中总的突变比率约为3%，临床上往往与RAS、BRAF等基因不共存。
2016年发表在柳叶刀肿瘤（the lancet oncology）的研究8表明，对于Her2扩增或者过表达的患者，使用针对Her2的靶向联合如曲妥珠单抗（赫赛汀）+拉帕替尼在二线以上的治疗能够带来30%的有效率。
图三
除了以上提到的靶向药物，最近两年在癌症领域效果非常好的免疫治疗药物PD-1抗体也显示出更好的效果。
结直肠癌治疗中的免疫治疗PD-1抗体应用
今年5月美国FDA批准了PD-1抗体之一的派姆单抗（Keytruda）用于含有dMMR缺失或者微卫星高度不稳定（MSI-H）的晚期结直肠癌或者含有类似突变的实体瘤。
随后8月底另一代表性的PD-1抗体纳武单抗(Opdivo)的疗效也在含有dMMR缺失的结直肠癌中也得到认可，并被FDA批准。
图四
虽然在临床上含有dMMR或者MSI-H突变的患者的比例仅为5%，考虑到结直肠癌的患者总数，以及PD-1抗体单药使用对这一人群高达40%以上的有效率，从而使得晚期结直肠癌在靶向治疗上又多了一个治疗选择。
注：2017年结直肠癌NCCN指南已将PD-1抗体Keytruda和Opdivo推荐为dMMR/MSI-H的晚期结直肠癌患者标准治疗失败后的二线或三线治疗。目前正在开展有评估Keytruda与标准化疗方案在dMMR/MSI-H转移性结直肠癌的一线治疗疗效优劣的III期随机对比临床试验（NCT02563002）及评估Keytruda在治疗既往治疗失败MSI-H晚期结直肠癌患者的有效及安全性的II期临床试验（KEYNOTE-164），结果值得期待。
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