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深入解析Ensartinib(X-396)

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57853 1 keenman 发表于 2017-3-16 14:26:14 |

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本帖最后由 keenman 于 2017-3-16 14:44 编辑

深入解析Ensartinib(X-396)

2017-03-15 老马 希望树

Ensartinib(X-396)是由Xcovery公司研发的第2代ALK抑制剂,基于氨基哒嗪骨架,结构式见图1,靶点数据见表1,标准剂量225mg每天一次,空腹或随餐口服1,目前在美国进行3期临床试验,中国也正在开展1期临床试验(贝达药业,中山大学肿瘤防治中心)。

图1

图1

二期临床结果

图2

图2

图3-1

图3-1

图3-2

图3-2

图4

图4

其它药物相关不良反应有腹泻(9%,1级)、便秘(8%,1-2级)、腹痛(4%,1-2级)、骨骼股疼痛(2%,1-3级)、ALT升高(9%,1级)和QT周期延长(2%,1-2级)。

图5

图5

小鼠模型中,Ensartinib在脑中的渗透性类似克唑替尼,但其在脑脊液中血药浓度可达IC50的四倍多,足以控制脑转移2。

图6

图6

图7

图7

图8

图8

图9

图9

PFS和OS数据仍不成熟,目前为止仅有2016年ASCO会议报道的部分进展患者PFS数据3,见表6。

图10

图10

应用展望

Ensartinib的不良反应小于克唑替尼,ALK活性远比克唑替尼强,对脑转移患者的疗效强于克唑替尼,但数据仍不充分,目前无法与其它二代ALK-TKI的入脑能力比较,对脑膜转移患者的疗效应该欠佳。Ensartinib可以对付色瑞替尼的耐药突变F1174、L1152、1151Tins和T1151M,对G1202R突变也有中等活性。就目前的数据推测,Ensartinib可应用于克唑替尼或色瑞替尼耐药且非脑膜转患者。
参考文献
【1】Leora Horn.WCLC 2016.
【2】Jingrong Li. ACS Med Chem Lett 2013.
【3】Leora Horn.ASCO 2016.
本文已经获得老马的授权转发,感谢老马对论坛的大力支持,欢迎大家扫描下方希望树的二维码,关注老马的希望树

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