马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。
您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册
x
Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy
2 Z! O1 s4 r6 iCancer Discov. Aug 2015
* N/ O# e: F0 _& s8 F( d摘要
+ K; _6 g, E" J1.文章展示了食管腺癌(EAC)的进化频谱,表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍 * y9 l# M3 z- W4 C
2.阐明异质程度与新辅助治疗(NAC)疗效的相关性:异质性低的宿主,NAC疗效更好 * j+ R/ E" }5 h- H2 d0 u
3.多部位测序(M-seq)显示:CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少;含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变 ' o6 Y0 y& a5 F. q4 n- j$ W( T
4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件,会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增,为未来的治疗方案提供理论基础 - [1 W. s4 J8 B, g5 s0 ?" Q
背景
, W P) U/ z! |7 K! ~0 p1.食管癌预后不良,过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升
; \. d2 T7 G; J2.手术前NAC治疗能够改善患者预后,但是50-60%的肿瘤对治疗耐药
K- _8 P( X3 W) ` {: ]1 C- B( Q3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析,可以区分存在于所有部位的早期突变 , S2 p) Z3 B; I2 x( P
2 J% Y5 c+ M0 s0 b( |+ A" VMulti-tumor regions
8 f: v! j* d2 Q- E8 R! }! g方法
6 X- j1 d0 D( E! G; ~
5 j/ ?; E! ~. M: T6 f$ B4 M" I" d
结果——体细胞突变的瘤内异质性9 D! f! \9 i. T$ |1 j
以EAC005患者为例
0 B) g7 s1 Z+ v3 S2 u' J% V对NAC前后的突变频谱进行进化分析(parsimony ratchet method),可将突变分为四类: ! F$ m' Q0 g, G0 y
1.主干(蓝色,ubiquitous)突变:存在于肿瘤组织的所有部位
4 N2 P( r {( X$ L8 z" O% y# e X2.共享(橙色)突变:存在于1个以上的部位中 1 y3 `. ^* {1 h6 C5 u$ s
3.NAC前的独有(红色)突变:仅存在NAC前的1个部位 ; e {$ n" C1 x. s* g/ v
4.NAC后的独有(绿色)突变:仅存在NAC后的1个部位
& t% Y$ d& Q- x' ^+ a+ H后三类均属heterogenous突变
1 M3 E3 Q" `* h
; c0 j6 @9 ]7 c" H其余7例患者的进化分析 2 d" p7 Q$ r. {9 T1 z' ^
; d I& [* N0 r" V4 q6 G' E" I
异质程度与新辅助治疗(NAC)的疗效相关:化疗前异质性越低的宿主,NAC疗效越好。
+ V( M+ n7 g% B- u/ R- {* r# ~
0 A) \# B1 `; l2 J
为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs,作者整合了三个变量(拷贝数,VAF和肿瘤负荷)来计算Cancer Cell Fraction (CCF),并且将SNV进行聚类。
# N6 f D' i& j1 B( Y
$ N" r8 K3 C& @, \
结果显示:
2 I9 R. ?" d: K, z) f* w7 E1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱,因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF,如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变
8 z/ g- p+ b' l! ^4 M, T2 E2.通过不同部位的共享突变位点个数,可以判断部位间的空间距离,如EAC001患者的R2离R1比R4更近 * O N% ~* m, S% s/ _5 a$ J8 Q
. X6 m) q; i+ v* S: d5 JM-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异 - v. M6 d; b- A
1.超过40%的变异来自于扩增(A),说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件
7 n8 S3 O. g0 j9 [& ?% q2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对,发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。 6 h5 S- f: B! [8 G! t l5 Z/ q5 J
结果——突变频谱的时空解析 $ B/ a0 a3 L* v( W/ {9 r" P
" o. K7 Q6 N2 f
Trunk代表早期突变;Branch代表晚期突变
& l+ S: Z4 M3 i: b% U结果显示: T>G突变随着肿瘤进化显著减少 ; H' D N1 X. s8 D: S
: H7 x# F3 g" w
接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签, C>A突变增多 9 n$ c9 n5 R+ Z4 Q- s
4 k; G& j* h2 C/ x0 }$ P/ B3 E2 a
本文从时间(新辅助前后)和空间(多部位测序)两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。
8 h; z, x8 ]. I% }" F7 D1 z( H讨论
( R# Z, O6 G0 R( m6 ~+ W1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变,但仍然只检到肿瘤的局部
( n+ y# g' O0 x2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件 & M3 j5 @ p' `. o! k9 g
3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰,但有可能成为新药物靶点
/ J( y3 d, c6 v; ^$ h4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系,用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响 ; k, S6 E2 a1 U; S6 w/ E; y9 v
转自吉因加科技微信订阅号
9 g, K0 P/ D l+ w% Y8 n |