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版—格列卫中文说明书(标准版)

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17002 0 在你身旁 发表于 2017-3-10 13:57:39 |

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格列卫中文说明书(标准版)
【药品名称】
通用名:甲磺酸伊马替尼胶囊
英文名:Imatinib Mesylate Capsules
汉语拼音:Jiahuangsuan Yimatini Jiaonang
【成分】甲磺酸伊马替尼
【性状】本品为胶囊,内容物为白色至类白色粉末.
【药理作用】
作用机制 / 药效学特性:伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制 Bcr-Abl 酪氨酸激酶,能选择性抑制 Bcr-Abl 阳性细胞系细胞、费城 染色体阳性(Ph +)的 慢性髓性白血病 (CML)和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外,伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子 (SCF) , c-Kit 受体的酪氨酸激酶,从而抑制由 PDGF 和干细胞因子介导的细胞行为。胃肠道间质肿瘤(GIST)细胞表达活性 kit 突变,体外实验显示伊马替尼抑制 GIST 细胞的增殖并诱导其凋亡。 临床前和临床资料提示,某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。慢性粒细胞白血病临床研究(见表1)对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期(髓性原始细胞危象)、加速期和经 α- 干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三组开放、非对照性的II期临床研究。 在一项大规模、开放、对照的 III 期临床试验中,病人为新诊断的费城 染色体阳性的慢性白血病(费城 +CML)。对儿童和青少年的治疗在两项 I 期研究中进行。临床研究病例中,38%-40%患者的年龄 ≥60 岁,10~12 %≥70岁。
新诊断的慢性期:一项在之前6个内首次诊断为CML的1106名患者入组的III期临床试验中,比较甲磺酸伊马替尼400毫克/天和α-干扰素(INF)5百万IU/m2/天+阿糖胞苷(Ara-C)20毫克/m2/天(10天/月)的疗效。 80%的病人在服用试验药物前曾接受羟基脲的治疗,在试验的最初6 个月,50% 服用甲磺酸伊马替尼的病人和75%服用IFN-Ara-C的病人也同时继续服用羟基脲(平均分别为 15 和 30 天)。在 12 个月后的中期分析,甲磺酸伊马替尼组和IFN-Ara-C 组的完全血液学反应(CHR)分别为94.4%和54.6%,主要细胞遗传学反应为82.6%和20.3%,完全细胞遗传学反应为67.8%和7.4% 。采用经验证的 FACT-BRM 问卷评价生活质量,甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于IFN-Ara-C组,生活质量数据表明,接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人够保持心情愉快。
a -干扰素治疗失败的慢性期患者:(532例,起始剂量400毫克,每日一次)60%的患者获得了主要细胞遗传学反应,42%获得了完全缓解,93%获得了完全血液学反应。加速期:(235例,其中63%患者在加速期已接受过其他治疗,235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克,每日一次;158例接受600毫克,每日一次)。结果70%患者获得确切的血液学反应,28%患者获得完全血液学反应,25%患者获得相应的细胞遗传学反应 患者获得主要的细胞遗传学反应(即分裂中费城染色体阳性细胞减少到<35%)18%获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析,发现400毫克和600毫克剂量组之间无明显差异,但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显,其持续时间更长。本研究中,600毫克剂量组的疾病出现进展所需的时间明显不同。
急变期(髓性原始细胞危象):(260例,95例[37%] 在进入加速期或急变期后均已接受过化疗,另165例[63%] 此前未接受过化疗。223 例开始治疗的剂量为600毫克,每日一次)。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计,31%获得了肯定的血液学反应(未接受过治疗患者为36%,经过治疗的患者为22% ), 15 %患者观察到相应的细胞遗传学反应。未接受和接受过治疗的患者的中位存活时间分别为 7.7 和 4.7 个月。
干扰素治疗失败的患者(慢性期):(532例,开始剂量400mg ,每日一次)患者的49%获得了相应细胞遗传学反应,30%获得了完全缓解,88%获得了完全血液学反应。
儿童和青少年:CML慢性期(15人)或CML急变期或费城染色体阳性的急性白血病(16人)共31名儿童患者入组一项剂量逐渐增大的I期试验,其中28%的CML患者年龄在2-12岁 ,50%在12-18岁。病人按下列剂量接受甲磺酸伊马替尼,260 毫克/m 2/天(n=6)、340 毫克/m 2/天(n=11)、440毫克/m 2/天(n=8)和570毫克/m 2/天(n=6)。在获得了细胞遗传学资料的13例CML病人中,7人(54%)获得完全细胞遗传学反应,4 人(31%)获得部分细胞遗传学反应,其相当于85%的主要细胞遗传学反应率。另有8名患儿(3名CML,4名急性白血病)进行另一项I期试验,3人接受的剂量为173-200毫克/m 2/天,4人接受的剂量约为260毫克/m 2/天 ,1人接受360毫克/m 2/天的剂量。3名CML患儿中有两人获得完全细胞遗传学反应。与成人试验相比,总共39名儿童中没有特别的安全性问题。  
      胃肠道间质肿瘤(GIST)的临床研究 :对不能手术切除或转移的胃肠道间质肿瘤(GIST)病人进行了一项开放、随机、多国家参加的II期临床试验。在这项试验中,共入选147例病人并随机接受口服伊马替尼400毫克或600毫克治疗,每日一次,平均治疗6-12个月(不超过24个月)。这些病人的年龄在18-83岁范围内,病理诊断为C-Kit- 阳性的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST),且不能手术切除和/或为转移性。 400毫克组的缓解率为37%,600毫克组为43.2%,没有完全缓解病例。截止到平均随访7个月(7天-13个月)时,所有缓解的病人未出现病情进展。
【药代动力学】
本品药代动力学是单剂量口服及达稳态后评价的,剂量范围在25~1000毫克甲磺酸伊马替尼并达稳态后测定。甲磺酸伊马替尼本品剂量在25~1000毫克范围内,其平均曲线下面积(AUC)的增加与剂量间存在比例性关系。重复给药的药物累积量可达稳态时的在1.5~2.5倍。成人人群药代动力学研究表明,性别对药代动力学无影响,体重的影响也可略而不计。吸收:胶囊剂的平均绝对生物利用度为98%,口服一次甲磺酸伊马替尼本品后血浆AUC的变异系数波动在40~60 %之间。与空腹时比较,高脂饮食后本药吸收率减少甚微(Cmax少11%,t max延长),AUC 略减少(7.4% )。分布:约 95 %与血浆蛋白结合,绝大多数是与白蛋白结合,少部分与α- 酸性糖蛋白结合,只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高,分布容量为4.9l/千克体重,但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高,中枢神经系统中摄取水平低。代谢:人体内主要循环代谢产物是 N- 去甲基哌嗪衍生物,在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆 AUC 是原药甲磺酸伊马替尼 AUC 的 16 %。甲磺酸伊马替尼是 CYP3A4 的底物,又是 CYP3A4 、 CYP2D6 、 CYP2C9 和 CYP2C19 的抑制剂,因此,可影响同时给予药物的代谢(见药物相互作用)。排泄:甲磺酸伊马替尼的清除半衰期为 18 小时,其活性代谢产物半衰期为 40 小时, 7 天内约可排泄所给药物剂量的 81 %,其中从大便中排泄 68 %,尿中排泄 13 %。约 25 %为原药(尿中 5 %,大便中 20 %),其余为代谢产物,大便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。 特殊临床情况药代动力学:给予同样的剂量(400毫克/天), GIST患者其稳态时的药物暴露量是CML患者的1.5倍。 依据初步的GIST病人的人群药代动力学研究,伊马替尼的药代动力学有3项指标的变化(白蛋白、WBC和胆红素)在统计学上有显著性影响。 低白蛋白水平及较高的WBC水平降低清除(CL/f)。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。儿童用药:儿童和青少年260毫克/m2和340毫克/m2的使用剂量会产生同样的药物暴露,分别相当于成人的400毫克和600毫克。以340毫克/m2/天的剂量经每日一次重复给药后,第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的药物蓄积。肝肾功能衰竭:对肝、肾功能衰竭病人未进行过临床研究,这些患者应用甲磺酸伊马替尼时要谨慎。已知甲磺酸伊马替尼的排泄很少经肾脏,估计肾功能衰竭患者服用不会出现问题。
【适应证】
用于治疗慢性髓性白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。
【用法用量】
一开始治疗就应由对慢性粒细胞白血病有治疗经验的医师进行。对急变期和加速期患者甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600mg/日,对干扰素治疗失败的慢性期患者为400mg/日,均为每日一次口服,宜在进餐时服药,并饮一大杯水,只要有效,就应持续服用。如果血象许可,没有严重药物不良反应,在下列情况下剂量可考虑从400mg/日增加到600mg/日,或从600mg/日增加到800mg/日(400mg,口服,分2次服用):疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应,已取得的血液学反应重新消失。
【不良反应】
多数患者在服用甲磺酸伊马替尼期间会出现一些不良反应,但绝大多数属轻到中度。最常见与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心(50—60%),呕吐,腹泻、肌痛及肌痉挛,这些不良事件均容易处理.
【禁忌】
对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。
【注意事项】
大约有1~2%服用本品的患者发生严重水潴留(胸水、浮肿、肺水肿和腹水),因此建议定期监测体重, 应仔细评价体重的增加,必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者,水潴留可能不出现可以识别的水肿.水潴留可以加重或导致心衰,目前尚无严重心衰者(按纽约心脏学会分类法的Ⅲ~Ⅳ级)临床应用本品的经验。对这些患者用本药要谨慎,青光眼的患者也应慎用(见不良反应)。在GIST临床试验中,报告有8例病人(5.4%)出现胃肠道出血和4例病人(2.7%)出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同,肿瘤内出血可能发生在腹腔内,也可能发生在肝内。这类病人的肿瘤内出血也有可能表现为胃肠道出血,因此,在治疗开始阶段应监测病人的胃肠道症状。同时服用本品和CYP3A4诱导剂(见相互作用)可显著降低伊马替尼的总暴露量,因此增加潜在治疗失败的危险。因此应避免本品与CYP3A4诱导剂合用。肝功能衰竭患者本品的暴露量可能会增加,有肝功损害者慎用本药。有关本药安全性和有效性的长期临床资料尚有限。临床前研究表明,甲磺酸伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。本品治疗第一个月宜每周查一次全血象,第二个月每两周查一次,以后则视需要而定(如每2-3个月查一次)。若发生严重中性粒细胞或血小板减少,应调整剂量(见用法用量)。开始治疗前应检查肝功能(包括转氨酶、胆红质和碱性磷酸酶),随后每月查一次或根据临床情况决定,必要时宜调整剂量(见用用量法)。对驾驶员和机器操纵者能力的影响 :尚无有关对驾驶员或机器操纵者能力可能发生的影响的信息和资料。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠:动物研究表明本药对生殖系统有毒性作用,但目前尚缺乏孕妇使用的资料,对胎儿可能的毒性目前不详。除非使用后可能的好处大于对胎儿/婴儿的危害,否则妊娠期间不宜应用。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼,必须告诉其对胎儿可能的危害。生育期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应劝其同时进行有效的避孕。
哺乳:在动物实验中,甲磺酸伊马替尼及其代谢产物大量从乳汁中排出,但未进行过人体研究,用甲磺酸伊马替尼的妇女不应哺乳。
【儿童用药】
个别样本中,儿童血浆浓度可升高1.5 ~ 2倍,这一数据尚不足以作为推荐儿童药物剂量的依据。
【老人用药】
已知肌酐清除率可随年龄老化而降低,而年龄对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响
希望在这里能提升自己,更好的服务患者。

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