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关于新药Venetoclax,希望能讨论一下

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1926 1 hsriver 发表于 2016-9-1 02:02:56 |

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本帖最后由 hsriver 于 2016-9-1 02:05 编辑

其实大家对于这个有奇效的药,最关心的问题是能不能用于肺。我也关心这个问题,读了关于Venetoclax的文章后,有一些想法,想共同探讨一下。

以下为转载:
Venetoclax是世界上第一个特异针对BCL-2蛋白的新型口服靶向药。由美国的Genetech和AbbVie两家药厂共同销售。它其实今年4月11号就已经被FDA批准在美国上市,用于治疗一部分慢性淋巴细胞白血病。所以这两天才突然爆发新闻,还变成了“澳洲神药”,也是蛮神奇的事情。只能说澳洲中文媒体“标题党”宣传能力更强。

针对慢淋白血病的一期临床试验中,它有80%左右的有效率,包括近20%完全缓解(癌细胞消失)。两年存活率高达84%,而且副作用比较轻。考虑到参加临床试验的病人都是其它疗法失败的晚期病人,这个结果很惊人。对很多人,这是真正的起死回生。

我当时就说,“看到这张图,啥都不用说了,FDA赶快批准,病人等着用呢”。在菠萝科普文章推动下,仅仅过了两个月,果然FDA加快批准了Venetoclax的上市(显然是没有半毛钱关系)。

Venetoclax为啥有效?
因为它能特异地抑制BCL-2蛋白功能。

BCL-2是啥?是防止细胞启动“自杀程序”的蛋白。

细胞生长是个非常精密的工程,需要慢慢来,每一步都要仔细检查,不能有纰漏。出了纰漏怎么办?有节操的正常细胞会主动选择自尽,不给人体添麻烦,这个过程叫“细胞凋亡”(apoptosis)。

癌细胞,毫无节操。

俗话说,“跑得太快,容易扯到蛋”。相对正常细胞,癌细胞盲目追求生长速度,本来就更容易出现各种纰漏。虽然捅了篓子,但癌细胞不想死,怎么办呢?靠生产大量BCL-2这样的蛋白,来防止“自杀程序”的启动。BCL-2相当于癌细胞的“免死金牌”。

Venetoclax是BCL-2靶向药物,能让BCL-2蛋白失活,是“尚方宝剑”。癌细胞“免死金牌”不再有效,也就走上了不归路。

Venetoclax适用什么癌症?
FDA加速批准的是Venetoclax用于治疗染色体17p缺失的慢淋白血病,因为这类患者特别需要新药。

17p缺失的癌细胞丢掉了17号染色体的一部分,包括一个叫p53基因。p53的存在能极大提高细胞对药物的敏感度,所以17p缺失的癌细胞会变得对化疗不那么敏感,容易产生抗药性或者复发。

而Venetoclax对17p缺失的慢淋白血病有效率高达71%,因此FDA加速批准上市。

从数据来看,Venetoclax对很多其它慢淋白血病亚型也是有效的,批准只是早晚的问题。我估计即使没有批准,医生也会开始私下给病人使用。

别的癌症类型呢?

正巧,这个月Venetoclax对急性骨髓性白血病(AML)的结果刚刚新鲜出炉。

在其它疗法都失效的AML患者中,Venetoclax疾病控制率是38%,完全响应或者接近完全效应率是19%。这虽然不如慢淋白血病,但考虑到病人情况,也是非常不错的结果。我相信Venetoclax会很快被批准用于治疗晚期急性骨髓性白血病患者。

在多发性骨髓瘤里,Venetoclax也有完全缓解的案例,但比例较低。别的癌症,尤其是各类实体瘤的试验还在进行,结果还不太清楚。

值得一提的是,Venetoclax针对儿童癌症(白血病,淋巴瘤和神母细胞瘤)的临床试验上个月刚刚启动。在临床前的动物模型中,它对部分儿童急淋白血病展现了不错的疗效,值得期待。

备胎原理
找到有效的药物后,下一步就是研究到底对什么人会最有效,这是药厂转化医学部的主要工作之一。

精准医疗,一方面寻找最可能受益的患者,给他们用药;另一方面寻找肯定无效的患者,不给他们用药。
为什么Venetoclax单单对慢淋白血病效果这么好?

为什么在急性骨髓性白血病和多发性骨髓瘤里,有些完全缓解,有些毫无作用?

目前看来,决定Venetoclax效果,最重要的因素,是另两个基因MCL-1和BCL-XL,尤其是MCL-1。

就像刘备,关羽,张飞一样,BCL-2,MCL-1和BCL-XL是三个好基友,功能差不多,都是阻止细胞自杀。只要有其中一个,细胞就不容易死。如果BCL-2有女朋友,BCL-XL和MCL1就是“备胎”,其中MCL-1通常是第一备胎。

Venetoclax之所以对不同癌症效果不同,就在于有些癌细胞没有“备胎”,有些有“备胎”。

慢淋白血病,傻不拉几,没有备胎,生死全靠BCL-2。多数慢淋白血病MCL-1和BCL-XL很少,一旦BCL-2被抑制,就容易自尽,它们对Venetoclax异常敏感。

急性骨髓性白血病和多发性骨髓瘤里面,有少数也几乎只仰仗BCL-2,所以治疗效果好。但更多病人会表达较高的MCL-1,有时也有BCL-XL,当备胎上岗的时候,Venetoclax就没那么有效了。

很多实验证明,无论什么癌细胞,如果有大量MCL-1,单独使用Venetoclax效果都不佳。

未来的方向
明白了“备胎原理”,也就知道了如何让Venetoclax更好地帮到患者。
1:Venetoclax治疗前,最好进行BCL-2,MCL-1和BCL-XL蛋白检测。如果癌细胞单单BCL2很高,而没有MCL-1或BCL-XL,那出现良好甚至神奇疗效的概率会大大增加。

2:如果癌细胞同时高表达BCL-2和“备胎一号MCL-1”,应该考虑Venetoclax和MCL-1抑制剂联合使用。目前MCL-1抑制剂已经在临床试验。动物实验表明,多数能顶住Venetoclax的癌细胞,承受不住Venetoclax和MCL-1抑制剂这个组合拳,我们拭目以待。

3:Venetoclax也可以和别的抗癌药联合使用。由于BCL-2对癌细胞生存很重要,即使有备胎的时候Venetoclax单独使用不能直接杀死癌细胞,也会让它们对别的药更加敏感。这就像你在冬天穿了三件衣服,脱掉外面的棉袄不会冻死,但肯定会更怕冷。比如,一些多样性骨髓瘤模型里,Venetoclax单独使用效果差,但是和蛋白酶体抑制剂“万珂”Velcade配合,效果就好了不少。


以下为P53的一些资料(百度):
对p53促进细胞凋亡的功能研究进行得比较深入。通过Bax/Bcl2, Fas/Apol,IGF-BP3 等蛋白,p53可完成对细胞凋亡的调控作用。Bcl-2 可阻止凋亡形成因子如细胞色素C等从线粒体释放出来,具有抗凋亡作用,而Bax可与线粒体上的电压依赖性离子通道相互作用,介导细胞色素c 的释放,具有凋亡作用,p53可以上调Bax的表达水平,以及下调Bcl-2的表达共同完成促进细胞凋亡作用。

在大多数的基因检测中,有相当一部分是可以检查出P53突变的(如果你查的全的话,仅作EGFR等几个重要项的监测,是不含P53的)。我之前也发过关于P53的帖子,里面也包含了一些可能对P53有效果的药(例如今又生、RITA、PRIMA1等,当然这些药也基本都是没有后续报道)。我只是在阅读的时候,发现了Venetoclax这种药与P53的关联性,至于是否有用,最有说服力的,还是实例可以提供。不过这种药这么贵,还是国外新药,估计短期内能用得上、并且还是用于肺的人也不会有多少,实例不好找,有消息的可以发出来,大家共同探讨。

多一条路,多一个希望。

1条精彩回复,最后回复于 2019-5-18 21:54

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[LV.4]与爱新星
jerryren  初中三年级 发表于 2019-5-18 09:03:31 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 北京
顶一下,看机制有道理

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