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BRAF抑制剂治疗BRAF V600E突变NSCLC:临床试验与进展

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46532 6 草船借箭 发表于 2016-7-2 17:40:00 |

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https://www.liangyihui.net/doc/d ... mp;isappinstalled=1& u# g+ E' M/ }8 O( T% L4 r
BRAF在肺癌中的突变频率约为2-4%,是一个潜在的治疗靶点。一项全球多中心单臂临床试验证实,达拉非尼在经治或未经治疗的BRAF V600E突变的肺癌病人中具有抗肿瘤活性,总应答率为33%,中位无进展生存期为5.5个月。% [  ^) |$ {2 i' ?8 H
, ^$ ]) W4 }6 M/ C# ^
肺癌中的BRAF突变频率大约为2-4%,其中约一半为BRAF V600E突变。BRAF突变病人具有独特的临床病理特征:以吸烟人群为主,预后欠佳,对含铂化疗方案反应率低。达拉非尼(dabrafenib)是BRAF V600E突变的一个选择性强效抑制剂,已被批准用于不可切除或转移性突变黑色素瘤的治疗。达拉非尼用于BRAF突变的NSCLC治疗仅局限于一些个案报道或回顾性分析, Lancet Oncology最近在线发表了一项全球多中心单臂II期临床试验(NCT01336634)的结果。
8 q! i- ]2 P0 v, k4 U% `# u% m! ~3 F% G5 J/ Q* [- ^
研究方案:+ l( v4 L, A9 I- Z& G* t
0 T* T% @9 ~% V) Z( b: S& b
该研究是一项多中心、非随机、开放的II期临床试验的一部分(另外的两组病例用于评价达拉非尼+曲美替尼的安全性和疗效), 纳入了北美、欧洲和亚洲在内的10个国家的病例。入组病例为经治或未经治疗的IV期转移性BRAF V600E阳性的NSCLC,每天两次口服达拉非尼150mg。% J' f, [* B$ D- b& R

# `9 z9 F3 J) E/ L/ p主要结果:
5 {3 L2 _. N5 {
% s; o& C! d% z" y4 p从2011年8月至2014年2月,共入组84例,其中有6例是接受达拉非尼为一线治疗方案。达拉非尼的中位治疗时间为4.6个月(IQR,1.8-11.1)。在78例经治的病例中,26例出现应答,总应答率为33%(见下图),中位无进展生存期(PFS)为5.5个月(95%CI, 2.8-6.9),中位总生存期(OS)为12·7 个月(95% CI , 7·3–16·9)。6例初治的病例中,有4例达到PR,他们的PFS分别为4·5, 8·6, 11·0和16·6个月。
. Z* ~( [9 C' Y4 N' ~6 N 1.jpg
* V# a0 n' Y; o  i% b' ^simon1.jpg
3 s! P( |) f8 u$ Z! b
6 W* v0 _5 G  E* V在治疗过中,45例(54%)出现了2级或以上的不良反应。最常见的3级或以上不良反应为皮肤鳞癌(12%)、基底细胞癌(5%)以及乏力(5%)。出现皮肤鳞癌的中位期是13.1周。有一位正在服用凝血因子Xa抑制剂的病例出现了颅内出血导致的死亡,并被认为是治疗药物相关的。# ~- N0 Q# g. \% }0 }& ~
7 G. m; l3 C7 j- q
研究结论:& V7 n/ \1 a; B5 v
) Z; \  x4 W& M0 g7 H
达拉非尼在BRAF V600E突变的NSCLC中具有的抗肿瘤活性,可诱导持续的临床应答。达拉非尼可作为这个治疗手段有限的肺癌人群的一个治疗选择。. ]& l9 _. y* g4 m  \# Y

( w0 x- c' M8 |. b背景知识:
5 ?# g' c5 i( p* s+ [9 z+ @& p/ z/ d* g9 |3 T! h) E  P
RAS-RAF-MEK-ERK MAPK通路是最重要的经典癌症信号通路之一。BRAF是丝氨酸/苏氨酸激酶RAF家族的成员,结合到RAS并受其调控,直接活化MEK1/2,进一步磷酸化ERK1/2,见下图。BRAF突变可见于50%的黑色素瘤,45%的乳头状甲状腺癌,10%的结直肠癌和3%的肺癌。V600E突变的BRAF丝氨酸/苏氨酸结构域持续激活,可被达拉非尼和维罗非尼(vemurafenib)选择性抑制,两个药均已被批准黑色素瘤的治疗。
% H( L: x3 j% }; C 2.jpg 3 ~5 p4 {' \5 k/ r0 C/ W, ?3 D
simon2.jpg
+ F& Y6 w. W& [% z) f
, `7 W7 o) K% X4 J- U1 @(摘引自Nguyen-Ngoc等人. J Thorac Oncol.10)& {* h; m" Q" a& V0 ]( n

9 `3 x% t1 `' Y2 S  H2 ~6 F
+ A0 P, F# ^0 F9 y
% {* K3 \: b% I! D' m( KBRAF V600E抑制剂在NSCLC中的研究小结:8 y: \' s- C' c2 a: |9 f
/ e8 Y; c6 u# Z6 H# s
既往BRAF V600E抑制剂治疗突变NSCLC的研究多为个案报道,小编现把除本研究外的队列研究或前瞻性研究小结如下表:
/ S' W3 P0 i7 y& }9 ]0 F6 ^/ a( I6 k6 p5 b- c+ ^
simon3.png
  N% i% s* d! H0 r4 B) e* R2 @4 y) {
9 L, \! d. G/ O- V/ G& {9 @
" x! z, o' ^9 ?1 z
LGX818是一个新型的BRAF抑制剂,NCT02109653试验是一个开放多中心单臂II期临床试验,评价其在化疗进展的BRAF V600E突变肺癌的安全性和疗效,但小编在ClinicalTrial.gov上查询后发现,该试验在开始前就撤回了注册。' m0 P' ]0 C* O0 p8 Z( `+ B2 I5 C

6 g9 D4 Q5 u# Z; T+ `- j' U& |& w3 t, ?另外,MEK抑制剂曲美替尼、PD0325901和CI-1040均BRAF V600E或非V600E突变的NSCLC临床前模型中显现出了抗肿瘤活性。本临床试验的另一部分病例正是研究BRAF抑制剂和MEK抑制剂联用的安全性和临床疗效。
: V" z8 n% c) _; [- ~) o' S 3.png   R$ b9 Y1 s, Q/ L' k
1234.png" d, p6 j7 y, e

! S* F* `3 E: v  B! [责任编辑:king' a+ b2 J! }4 u& v3 j# o
* |. R6 k0 o7 x9 k, }" }% B) l
主要参考文献:! W! z7 z/ R: ]

8 @% _( V8 @  ~Dabrafenib in patients with BRAFV600E-positive advanced non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncology. 2016 Online
- o+ _% i6 @# J4 O7 l2 a3 E$ P
9 H0 i; j% P0 NBRAF Alterations as Therapeutic Targets in Non–Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol.2015 Oct. 10(10)
' {6 y# b6 {4 I6 U2 i4 J+ P9 ^1 G5 J1 w" A% m4 f$ O
Targeted Therapy for Patients with BRAF-Mutant Lung Cancer. Results from the European EURAF Cohort. J Thorac Oncol.2015 Oct. 10(10)6 b8 C) _+ o2 ]
3 i" [. W& J+ W* M# n% a* S9 C
VE-BASKET, a first-in-kind, phase II, histology-independent "basket" study of vemurafenib (VEM) in nonmelanoma solid tumors harboring BRAF V600 mutations (V600m). ASCO 2015( v+ _6 ?1 S% |+ \* x! E, H" q1 b

: F; n. H! x& s7 }+ t

7条精彩回复,最后回复于 2018-8-17 22:29

草船借箭  超级版主 发表于 2016-7-2 17:56:20 | 显示全部楼层 来自: 山东烟台
达拉非尼(dabrafenib)Tafinlar$ K8 s: k% {: ?: O
: d) w# E; s: r! {4 ~( f
达拉非尼(dabrafenib)是FDA继维罗非尼(vemurafenib)、易普利单抗(ipilimumab)后批准的第三个治疗转移性黑色素瘤的药物。达拉非尼是一种BRAF抑制剂,对BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D的IC50分别为0.65nM、0.5nM、1.84nM,对野生型BRAF和CRAF的IC50分别为3.2nM、5.0nM。使用该药前需检测BRAF V600E突变,该药不用于BRAF野生型黑色素瘤。在一项国际多中心、随机、开放标签、对照试验中,250例BRAF V600E阳性黑色素瘤患者按3:1分成dabrafenib治疗组和达卡巴嗪(dacarbazine)治疗组。结果显示,dabrafenib治疗组中位无进展生存期为5.1个月,达卡巴嗪治疗组中位无进展生存期为3.5个月。( y* K- J, B# C1 a

8 o' ?8 c3 J# k, H0 }) N【研发公司】葛兰素史克2 F. n" F, |0 v# F1 L) z
【通用名】Dabrafenib
9 q4 F1 Z6 ~' h" {【商品名】Tafinlar
$ |; Z# C$ f( b' M8 b& L
# H2 d5 q* e! l7 p2 y+ a3 |, l+ m2013年5月,FDA批准两药作为单药治疗不可切除的或转移黑色素瘤患者。黑色素瘤是最具侵略性类型皮肤癌和是来自皮肤疾病主要死亡病因。美国国家癌症研究所估计2013年76,690 美国人将被诊断有黑色素瘤和9,480人将死于此病。/ i" x5 ~7 N" z3 z8 `6 p8 a

: K  ]4 m" D/ V6 J9 l# D8 u% U2014年1月10日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Mekinist (曲美替尼[trametinib])与Tafinlar (达拉非尼[dabrafenib])联用治疗有不可切除的(不能用外科去除)和转移(晚期)晚期黑色素瘤患者。
  {; Z" m% W' \! p 4.jpg ) L; K$ K" N& _
图2为葛兰素史克制药销售的2种规格50mg和75mg的达拉非尼(Tafinlar)5 m& f1 [( v& z, I& D  ~' L0 K$ k

" C2 [0 W5 ~+ k6 ^# S4 z【使用限制】TAFINLAR不适用于有野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。
3 E. c2 I0 B/ L% Y9 f3 I4 m- }: k/ I% r- ]* S
【用法用量】& V" Y; S* ~6 t$ D( [& G% p
(1)开始用TAFINLAR治疗前确证在肿瘤标本中存在BRAF V600E突变。- ^9 I" b0 E. r4 m8 [8 [
(2)推荐剂量是150 mg口服每天2次在进餐前至少1小时或后至少2小时服用。& |7 W# F, {8 x0 V! _* O3 `
; H/ T/ c) x. j  i
【禁忌证】无。1 W3 I; }. G/ J6 p  P: N- z

; R7 D' ~+ \3 R/ w0 I/ v$ Q【注意事项】% F$ w& I* G( Q' c' H& @
(1)新原发性皮肤恶性.病:开始治疗前,用治疗时每3个月和终止TAFINLAR 后直至6个月进行皮肤学评价。) ~+ t5 A6 ]( x' m
(2)在BRAF野生型黑色素瘤中促肿瘤:用BRAF抑制剂可能发生细胞增殖增加。
  Z, Q$ {9 ]2 E(3)严重发热性药物反应:不用TAFINLAR如发热≥101.3°F或发生并发发热。2 h0 g' T1 \9 Y; [
(4)高血糖:预先存在糖尿病或高血糖患者中监,视血清糖水平。4 I3 l( O2 T) O7 n
(5)葡萄膜炎和虹膜炎:常规监,视患者视力症状。
4 }$ a; p! f* i(6)葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏:严密监,视溶血性贫血。, }# z. z( B8 C7 p4 a
(7)胚胎胎儿毒性:可能致胎儿危害。忠告生殖潜力女性对胎儿潜在风险。TAFINLAR可能使激素避孕药疗效较低和应使用另外避孕方法。
$ ]$ E# V. N0 ], d  c1 N2 L" q8 c2 n3 r! e4 N, ]
【不良反应】对TAFINLAR最常见不良反应(≥20%)是角化过度,头痛,发热,关节炎,乳头状瘤,脱发,和掌跖红肿疼痛综合征。7 H  P( L) @3 T. C+ X* N, U4 l
. C, z1 {/ m" n. f
【药物相互作用】
) `$ [8 W- M0 t, }- @: y/ m(1)不建议同时给予CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂。
. H- }; i! D! g2 J5 Y  W8 v, m& p& _(2)不建议同时给予强CYP3A4或CYP2C8诱导剂。  k' R! T7 d/ P1 o8 W# C
(3)增加胃pH药物可能减低dabrafenib浓度。
4 M7 V. @- i4 Q(4)与药物是CYP3A4,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,或CYP2B6的敏感底物同时使用可能导致这些药物疗效丧失。
8 @: f' n9 w$ Q4 w% ~/ L: j9 S# {; r7 a) I; _7 j( i9 u# I/ T( S& T
【在特殊人群中使用】
& [2 K' }3 v& p+ X(1)哺乳母亲:终止药物或哺乳.
1 j: j  ^; _5 i(2)有生殖潜能女性和男性:忠告女性患者治疗期间和终止治疗后4周使用高效避孕。忠告男性患者对受损的精子发生的潜能。  f: k) d" ^8 `, Q/ m& {

6 ?; B+ \2 B/ ?% m, H8 [/ \; u【副作用】
8 q! D. U- ^! H接受曲美替尼与Tafinlar联用参加者报道的最常见副作用包括发热,畏寒,疲倦,皮疹,恶心,呕吐,腹泻,腹痛,外周性水肿(手和足肿胀),咳嗽,头痛,关节痛,夜汗,食欲减低,便秘和肌肉痛。临床试验期间,当曲美替尼与Tafinlar联合使用发热的发生率和严重程度增加。# v6 g- F. m. G" E$ l1 A6 g) v8 o

3 q9 a! p  e3 F) r* z6 G; w严重副作用包括出血,凝块形成,心衰,皮肤问题和眼问题。Tafinlar的严重副作用之一—皮肤新鳞状细胞癌的发展—当药物与曲美替尼联合使用时减少;这与这些两个药物在靶向分子通路的作用一致。在本试验联用时疲乏鳞状细胞癌发生率为7%与之比较用单药时19%。其他临床意义副作用包括肾受损。
1 P: \% g( c( U$ J/ Q5 F! h
* U1 Y) o9 |, r5 P# n【生物活性】Dabrafenib (GSK2118436)是一种突变型BRAFV600特异性抑制剂,IC50为0.8 nM,作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果低4和6倍。2 `5 T) T3 l! D5 |9 ?. f

8 ~% r9 K8 R; T2 @! {3 [  g【体外研究】Dabrafenib对Raf激酶具有选择性,对B-Raf的活性比其它测试过的91%的激酶高400倍。
1 @+ I) g! ]3 {0 e* [) @$ KDabrafenib抑制B-RafV600E激酶,导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增值,在特异性编码突变的B-RafV600E的癌细胞中细胞停滞在G1期。
! ?) t- M* P* b6 l" b$ d$ _% ^1 ?; h* F; n5 z+ {/ f
【体内研究】Dabrafenib(口服)抑制B-RafV600E突变的黑色素瘤(A375P)的生长,在免疫受损小鼠中皮下注射结肠癌(Colo205),Dabrafenib(口服)同样能抑制肿瘤生长。8 v" j* P% S& @8 M) V* x

' m/ [' @8 l3 Y* E$ o& `! z【参考资料】
& A5 f4 L; Y% [8 B( v2 yhttp://www.chemicalbook.com/Prod ... rtiesCB32604230.htm
! ~1 ~+ W4 k% k: `3 `% lhttp://www.jzking.com/industry/NewsDetail_20901.html/ k1 L8 i5 d2 l4 O! K6 A
草船借箭  超级版主 发表于 2016-7-2 17:57:14 | 显示全部楼层 来自: 山东烟台
TAFINLAR(达拉非尼[dabrafenib])使用说明书2014年1月版
4 `; g) _4 Y3 ~2 _http://blog.sina.com.cn/s/blog_5948305d0101jmbq.html
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wjm1313  大学四年级 发表于 2016-8-18 17:14:22 | 显示全部楼层 来自: 上海浦东新区
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坚持战斗  小学六年级 发表于 2017-2-14 16:15:18 | 显示全部楼层 来自: 四川
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tdjjm  初中二年级 发表于 2017-6-3 20:44:21 | 显示全部楼层 来自: 中国
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虔诚之心  初中二年级 发表于 2018-8-17 22:29:12 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
谢谢分享,收藏起来。

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