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新一代ALK抑制剂Ensartinib(X-396)

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77587 3 keenman 发表于 2016-7-1 15:39:25 |

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本帖最后由 keenman 于 2016-7-1 15:44 编辑

Ensartinib是由美国Xcovery研发的第二代ALK抑制剂,浙江贝达药业获得Ensartinib项目在中国市场的所有权益。
Ensartinib基于氨基哒嗪骨架,靶点包括ALK、cMet、Abl、Axl、Epha2、Trka、Ltk、Ros1、Slk。小鼠模型中,Ensartinib在脑中的渗透性类似克唑替尼,但其在脑脊液中血药浓度可达IC50的四倍多,而克唑替尼在脑脊液中的血药浓度则只有IC50的一半[1]。
X396.jpg
1 I期临床数据
      截至2014年1月23日,30名非小细胞肺癌患者入组,其中包括了13例ALK阳性的非小细胞肺癌(3例未经克唑替尼治疗,10例对克唑替尼产生耐药)。常见药物相关不良反应为皮疹 (36%), 乏力 (30%), 恶心(27%),呕吐(27%) 和水肿(20%)。3到4度不良事件为皮疹2例和水肿1例。Ensartinib呈现25至250mg良好的线性药动学。在每天200mg给药剂半衰期为23小时,波谷血液浓度为300nM,达到了体外抗肿瘤所需浓度。在所有18例可评价实体瘤中,总有效率达56%。在8例可评价的肺癌中,在克唑替尼经治或未治的患者均有效,剂量>200mg的6例患者中总有效率达83%。其中2例PR 为克唑替尼耐药患者,2例脑转移灶表现良好疗效。中位治疗时间已达20个星期,最长治疗已达58个星期[2]。
         截至2015年9月9日,57名肺癌患者入组,其中剂量200mg-250mg每天的27名。最常见药物相关不良反应为皮疹 (49%)。3到4度不良事件为皮疹(12%),乏力(2%),厌食(2%)和搔痒(2%)。克唑替尼未治的患者中总有效率为88%,克唑替尼耐药的患者中总有效率为84%。
II期临床剂量定为225mg每天一次[3]。
2 II期临床数据
     2016年ASCO会议报道了Ensartinib II期临床部分数据,剂量≥200mg每天一次的ALK阳性非小细胞肺癌患者38人,身体状态(PS)评分小于2,其中克唑替尼未治的8人,克唑替尼耐药的20人,克唑替尼和色瑞替尼耐药的7人,克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼耐药的2人,克唑替尼、色瑞替尼和Brigatinib耐药的1人。使用二代测序NGS检测患者中组织和血液的ALK突变基因。
     克唑替尼未治的患者总有效率为88%(7/8),无进展生存期最长已经超过32个月,进展的一名患者为Met扩增。克唑替尼耐药的患者(可评价的)总有效率为77%(10/13),无进展生存期最长的为29个月,一名T1151M的患者PFS为4个月,一名L1196M的患者PFS为5个月,进展的一名患者为QSLP1188P+R1133Q+S1206F突变,躯体有效,脑部进展。克唑替尼和色瑞替尼耐药的患者总有效率为29%,一名PFS大于9个月,另一名有G1202R+HER2突变,PFS5个月,进展后发现G1202R+V1149M突变,G1202R丰度从0.7%增加到1.7%;进展患者中有一名患者肺部完全缓解,脑部进展,另一名患者为G1202R突变(丰度0.5%)。
3 简评
    Ensartinib的ALK治疗活性较强,Met治疗活性比克唑替尼弱,进入血脑屏障能力强于克唑替尼,弱于Brigatinib、色瑞替尼、艾乐替尼和洛拉替尼。对G1202R二次耐药突变有一定的治疗活性,但和Brigatinib、洛拉替尼一样,可能需要更高的剂量才能充分抑制肿瘤。
         Ensartinib已于2016年6月23日开展与克唑替尼头对头的3期临床,针对未治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者,https://clinicaltrials.gov/show/NCT02767804
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作者:老马  希望树2016年6月27日
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4条精彩回复,最后回复于 2018-9-28 06:54

和和  初中二年级 发表于 2017-1-29 20:07:59 | 显示全部楼层
希望越来越多的新药出现
累计签到:1 天
连续签到:1 天
求知ok  高中三年级 发表于 2017-2-2 09:17:43 | 显示全部楼层
这里的“Ensartinib基于氨基哒嗪骨架,靶点包括ALK、cMet、Abl、Axl、Epha2、Trka、Ltk、Ros1、Slk”
而据“靶点汇总图2013217更新”里的靶点只有ALK及ROS1两个靶点,还是一期临床的。与此有别,可能这里是最新的吧。

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