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Tagrisso(Osimertinib,AZD9291)耐药对策

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316522 73 admin 发表于 2016-6-30 17:59:26 |

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Tagrisso(Osimertinib,AZD9291)耐药问题探讨

        第一代EGFR TKI易瑞沙、特罗凯和凯美纳,第二代EGFR TKI阿法替尼的主要耐药机制均是T790M突变,见表1,AZD9291正是针对T790M突变设计的第三代EGFR TKI,无进展生存期9个月,总有效率61%,然而AZD9291的耐药同样不可避免。
                        表1 第1,2代EGFR TKI耐药T790M比例

EGFR TKI
患者数量
T790M比例
  
易瑞沙
  
  
208(日本)
  
  
52.9%
  
  
特罗凯
  
  
114(日本)
  
  
49.1%
  
  
阿法替尼
  
  
19(日本)
  
  
31.6%
  
阿法替尼
42(台湾)
47.6%
1 AZD9291的耐药机制
        AZD9291获得性耐药突变的机制包括:EGFR C797S突变,FGFR1扩增,HER2扩增,cMet扩增或MAPK旁路途径激活,组织学转变(部分转成小细胞肺癌),或复合其它基因突变。
1.1 EGFR C797S突变
        AZD9291与半胱氨酸C797在ATP结合位点形成共价键,C797S突变影响了共价键的结合,类似BTK抑制剂依鲁替尼(Ibrutinib)的耐药机制。一项针对15名AZD9291耐药患者的研究发现,共有6名患者获得C797S突变(40%),均同时具有EGFR Del19+T790M。另一项针对67名AZD9291耐药患者的研究发现,共有15名患者获得C797S突变(22%),均同时具有EGFR +T790M,C797S突变在EGFR 19突变的患者中比例比EGFR 21突变的患者中高的多(30%比8%)。
        体外实验发现,C797S突变分三种情况,见图1。如果T790M和C797S两个突变在不同的染色体上,即反式模式,则可以使用一代和三代药物联合使用方式。但如果T790M和C797S突变在同一个染色体上,也就是被称为顺式模式,则目前没有任何药物可以控制这种情况。还有一种情况是19外显子缺失的情况下,直接出现了C797S,那么这个情况也可以继续使用第一代抑制剂。
        WZ4002等不可逆EGFR TKI的耐药研究发现CDK4/6抑制剂或PKC412可以对付T790M+C797S,但所需剂量很大,在人体中不可行。而今年自然杂志刊登的第四代EGFR TKI EAI045与爱必妥联合方案在体外实验显示有效,但实际效果需要经临床试验验证。
         
         无标题1.png
1.2 HER2扩增
        该类比例约10%,多数为EGFR突变伴随HER2扩增、T790M缺失,也有极少数患者为原发病灶EGFR突变+T790M,转移病灶HER2扩增、T790M缺失。
1.3 cMet扩增
        该类比例约10-15%,多数为EGFR突变伴随cMet扩增、T790M缺失,也有极少数患者为原发病灶EGFR突变+T790M,转移病灶cMet扩增、T790M缺失。
1.4        SCLC
该类该比例约2%,可联用依托泊苷(Etoposide,VP16)口服化疗药。
1.5        MAPK旁路途径激活
该类比例未知,阿斯利康推荐的解决方案是联合Mek抑制剂司美替尼,临床结果显示疗效不错。
1.6        其它基因突变
AZD9291临床组继发耐药患者中各发现一名FGFR1扩增,Kras突变,和Braf突变。
1.7  L844V和L718Q突变
        体外实验中还发现了L844V和L718Q耐药突变,但尚未在实际患者中发现,该二种突变对阿法替尼敏感。
2 解决方案
        目前各国NSCLC治疗指南并没有给出AZD9291耐药后的治疗方案,图2所示方案和表2联合用药剂量表并无循证医学证据,仅供病友们讨论,请切勿模仿套用。
         无标题3.png
表2 联合用药剂量表
药物名称
剂量
临床状态
  
司美替尼(AZD6244
  
  
每天二次,一次50mg
  
  
3期临床
  
  
卡博替尼(XL-184
  
  
每天一次,一次20-40mg
  
  
已上市
  
  
CapmatinibINC280
  
  
每天二次,一次200mg
  
  
2期临床
  
  
克唑替尼(Crizotinib
  
  
每天一次,一次250mg
  
  
已上市
  
  
德立替尼(Lucitanib
  
  
每天二次,一次5-15mg
  
  
3期临床
  
  
尼达尼布(Nintedanib
  
  
每天二次,一次100-150mg
  
  
已上市
  
依托泊苷(Etoposide
50mg每天,吃二周停一周
已上市
     




参考文献:
1.http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/d2016-02.html
2.Matthew J. Niederst, et al. The allelic context of the C797S mutation acquired upon treatment with third generation EGFR inhibitors impacts sensitivity to subsequent treatment strategies.
3.Ercan D, et al. Novel EGFR mutations that cause drug resistance to irreversible pyrimidine but not quinazoline based EGFR inhibitors.Cancer Res 72:4832, 2012.
4.Melissa Bersanelli,et al. L718Q mutation as new mechanism of acquired resistance to AZD9291 in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Journal of Thoracic Oncology,2016
5.Combined EGFR/MEK Inhibition Prevents the Emergence of Resistance in EGFR-Mutant Lung Cancer. Cancer Discovery September 2015.
6.CatherineA. Eberlein, et al.Acquired Resistance to the Mutant-Selective EGFR Inhibitor AZD9291 Is Associated with Increased Dependence on RAS Signaling in Preclinical Models. Cancer Research, 2015.
7.Ortiz-Cuaran S,et al. Heterogeneous mechanisms of primary and acquired resistance to third-generation EGFR inhibitors. Clin Cancer Res. 2016 Jun 1.
8.Kenneth S Thress,et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non–small cell lung ancer harboring EGFR T790M. nature medicine.2015.
9. Yong Jia, Cai-Hong Yun,et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors.Nature (2016).


无标题43.png
老马  希望树2016年6月30日
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本帖被以下淘专辑推荐:

75条精彩回复,最后回复于 2019-5-31 08:06

tdp3488286  硕士一年级 发表于 2016-7-1 09:11:02 | 显示全部楼层
感谢老马等论坛建设者!已关注老马的希望树!

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mum1005  大学四年级 发表于 2016-7-1 09:34:59 | 显示全部楼层
真好,未来越来越清晰。

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回复 支持 1 反对 0
楼主您好:感谢你的付出。家母晚期盲吃易,现耐药,祈药可靠渠道,望能指点迷津!
远远要加油  初中一年级 发表于 2016-7-16 22:20:34 | 显示全部楼层
已关注  期待
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许仁娣  高中二年级 发表于 2016-7-19 13:01:39 | 显示全部楼层
感谢老马,感谢楼主的付出。
wxh110  初中二年级 发表于 2016-7-22 04:04:13 | 显示全部楼层
关注中,谢谢楼主!
zxd1020_qd  小学六年级 发表于 2016-7-22 09:17:01 | 显示全部楼层
虽然还是不知道该怎么办,但是仍然感谢老马和楼主的付出。
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2387821861  硕士二年级 发表于 2016-7-23 10:14:48 | 显示全部楼层
我家9291耐药后联合184继续有效。然后联合有耐药,现在9291+280 继续有效。

高手们快点看看,再耐药了。该如何是好啊 做好准备。

点评

请问9291联合184有效的时间有多长?联合280用药多长时间了?  发表于 2017-8-3 16:42
用药经过:多西+顺铂2次,易-4002-4002+184-9291-9291+184-9291+280-9291+克-培美+1120-1120+易
奋战接近6年,愿上天保佑,永远不会耐药,和妈妈永远在一起!感谢神!
我老爸七月初确诊肺癌四期,能找到本论坛觉得挺幸运,好多天我都吃不好睡不好了。爸肺内转移无其他脏器和骨转,15号开始吃国产凯(浙江可报销),另外自己有亲戚可买印易,不知道有没有必要准备(除了价格好像靶点一样,但国产能赠药)。检测egfr19号突变,t790m和其他无突变,alk无突变。是否只能吃到快耐药等t790m如果幸运突变了才能上2992或9291?很想采取论坛的轮换法,正在努力学习,望看到的前辈朋友们给予帮助,万分感谢!

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