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草根报告5:9291简介、剂量推测及适用人群(4.0版)

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157736 387 南宁阿梁 发表于 2015-10-7 23:46:07 |

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草根报告5:9291简介、剂量推测及适用人群(4.0版)

一、9291简介

对EGFR突变的非小细胞肺癌患者,第一代EGFR类药易瑞沙和特罗凯的有效率相当高,但可惜的是都有耐药问题。

2005年William Pao教授及同事发现,在EGFR类药耐药后的癌细胞中发现癌细胞获得了第2个突变——T790M突变。

癌细胞具有“EGFR+T790M”双突变后,所需要的药物浓度以几何倍数急剧上升,药物浓度不够后,就耐药了。有些对易瑞沙敏感的患者,所需要的药物浓度较低,耐药后换血浆浓度是易瑞沙3倍以上的特罗凯,也就多得几个月,有效时间明显短于之前的易瑞沙,就是因为易瑞沙耐药后所需要的药物浓度上升较快。

针对“EGFR+T790M”双突变的癌细胞,需要同时抑制EGFR和T790M。4002不少病友已经试过。4002的缺陷主要有2个,一个是EGFR部分攻击力不够,需要联用EGFR类药;二个是不容易入脑。

由于专利纠纷,4002连人体临床都没有开展。但9291对市场的争夺步伐显然不会因为对手的4002陷于专利纠纷而停止。4002研发过程中合成过的无数个化学药物,4002无疑是NO.1。4002的研发者显然没有那么多时间再弄出来一种比4002更完善的新药,不出意料的话,他们重新开发的结构相似的CO-1686,应该是其中的NO.2。主力因为专利纠纷不能上场,那就换替补上场。而CO-1686也延续了WZ4002的EGFR部分攻击力不足的缺陷,单药CO-1686所需要的剂量大,因而副作用和费用也大。

阿斯利康研发的AZD-9291则是CO-1686的竞争者,在EGFR攻击力方面有明显改进。


二、剂量

9291具有同时抑制T790M和EGFR的作用,我们可拆分为T790M和EGFR两部分来分析。其中,T790M部分取4002来参照,EGFR部分取易、特来做参照。

1、T790M部分:估计T790M部分9291(75mg)=4002(300mg)。

2、EGFR部分:估计9291对EGFR的攻击面要小于易瑞沙和特罗凯。

(1)、如果癌细胞均处于9291、易瑞沙、特罗凯的攻击范围的话,EGFR部分的剂量维持最初的推测不变:9291(48mg)=2片易=0.5片特

(2)、如果癌细胞以前处于易瑞沙、特罗凯的攻击范围之内,但有部分处于9291攻击范围之外的话,9291仍需要联用易瑞沙或特罗凯。


3、如果对有骨转等需要药物浓度高的患者,建议9291从75mg或更高一些试起,视效果再考虑是否加量、是否联易或联特。如果需要联易或特,可考虑联2片易、或联2天1片特。

4、对没有远端转移的易、特耐药患者,建议9291可从48mg试起,视效果再考虑是否加量、是否联易或2天1片特。不过EGFR耐药时没有远端转移的患者属于少数,所以9291适合用低剂量的患者并不多。

5、9291虽然入脑能力比4002强一些,但对脑转的表现仍不算太突出,如脑部出现T790M耐药,建议可从9291(96mg)试起,入脑效果不好再考虑加量或脉冲吃法。



三、适用人群

1、适用人群自然首先是EGFR类药耐药后具有“EGFR+T790M”双突变的非小细胞肺癌患者。

很少有患者有条件在EGFR类药耐药后再穿刺或其他手段取样本做基因检测,所以可根据某些特征来大致判断哪些患者可能适用。

(1)、耐药至少出现在第4个月或更晚,耐药出现得越晚越可能有效。

模型实验中,在一定浓度的EGFR类药中,经过120天才开始显现T790M突变。即使略早一些,恐怕前3个月内出现的耐药患者,其耐药原因并非由于出现T790M突变,若没有T790M突变,自然也就不适合用9291。

(2)、原先吃EGFR类药,肿瘤体积至少要缩小一半以上,或CEA至少要下降一半以上。9291压制T790M,目的就是恢复EGFR类药的药敏,也就意味着原先癌细胞大部分要对EGFR类药敏感。


2、4002耐药患者。我家4002九个月耐药后使用9291仍得了七个月,9291分子结构式和4002的明显不同是没有氯原子,可能4002和9291对T790M的抑制机理不同,4002耐药后9291仍有机会有效。



四、使用注意事项

1、注意可能的CEA滞后问题。

在有骨转等多个位置病灶的情况,有可能有CEA滞后情况,这时候不要因为CEA滞后而把有效误判为无效。

通常CA125、CA153、CA199比CEA反应更快,可根据反应更快的指标来判断。指标反应的快慢,通常能在历史数据中有所体现,可留意。

CEA滞后通常也就1个月左右,症状改善而又单看CEA的话可再吃1个月来判断。


2、注意剂量上升可能有乏力的副作用,估计对心脏有影响,我家观察到的是心率有所升高。



五、先上4002还是先上9291

这个问题我思考了很长时间,最近才逐渐清晰,就是先上4002更有利。原因如下:

1、虽然4002的EGFR部分弱,但也造成了4002用法相对简单的优点,就是4002通常要联EGFR类药。比如直接试“4002(150mg)*2次+特”,有效就是T790M类药有效,无效就是T790M类药无效,十分简单明了。

而9291的麻烦在于9291的EGFR攻击范围没有易、特广,如果单药9291无效的话仍不能确定T790M类药无效,仍要再联EGFR类药才能确定T790M类药是否真的无效。

2、9291的入脑能力比4002强一些,如果没有脑转的话就不必先上9291。

如果先上9291,如果9291耐药后出现了脑转,那后面上4002对脑转恐怕就不大理想。反过来,如果先上4002,如果4002耐药后出现了脑转,那后面上9291则仍有一定机会对付脑转。

即使已经出现脑转,如果脑转症状还不是需要迫切处理的话,不妨先上“4002(150mg)*2次+特”看入脑效果,同时根据对体内的效果来判断T790M类药是否有效。


(以上剂量均为YL量)

本帖被以下淘专辑推荐:

453条精彩回复,最后回复于 6 天前

日月_gg80z  小学六年级 发表于 2016-3-31 00:26:29 | 显示全部楼层
日月_gg80z 发表于 2016-1-29 18:03
非常感谢!

     我家有骨转(左侧第九根肋骨质密度浓密),肺内转(双肺散在小结节影及斑点状磨玻 ...

阿梁老师你好:
       秉承你建议,我家在3月中旬做了全套基因检测(16800元),其结果小结如下:
       EGFR  19号外显子KELREA745K非移码缺失性突变  丰度:0.52%
       GRIA3  9号外显子V406E错义突变   丰度:0.83%
       (全套检测除以上结果经询问检测机构和医生,回复:未发现T790及其他位点突变)
       病历:肺腺癌3年,经历手术——放化疗(键择+顺铂)4个,5个月后肺内转、骨转——特罗凯12个月,先有效后耐药——9291前10个月有效,第11个月(3月中旬CT显示,但CEA在正常值内)病情进展。
        医生目前给出三选一意见:1.化疗(单药培美曲塞),2.口服S1化疗药,3.回服特罗凯(由于突变丰度太低疗效不会好)。
        由于病人拒绝化疗,接受了回服特罗凯,目前已回复特罗凯10天,但咳嗽.踹气症状不见好转(不过此前病情控制较好时发现间质性肺炎)。
        请求:请您鉴于以上情况给予治疗(特别是服靶向药)意见,给您添麻烦了,本人不胜感激。

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南宁阿梁  硕士三年级 发表于 2015-11-16 10:41:49 | 显示全部楼层
chunyan 发表于 2015-11-14 19:56
阿梁,感谢这么细致地分析。
我家 EGFR 18+20 突变。肺腺癌 CEA不敏感
陪美曲塞+顺铂 6次化疗;2992 非正 ...

虽然EGFR耐药我倾向于先试4002,但也不是一定要先4002。用药要有章法,既然先上了9291,那就先9291吧。目前要做的是判断9291的效果,单药9291是否有效,是否需要联EGFR类药,是否需要加量。

2992出现耐药自然要试针对EGFR耐药机制的药,无所谓9291吃早的问题。

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offdoor  小学五年级 发表于 2015-11-4 10:36:35 | 显示全部楼层
期间易瑞沙是否要停用,还是2药并用啊

点评

9291只是部分患者需要联EGFR类药,所以9291先试单药,单药能有效就不必联用。  发表于 2015-11-4 17:25

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南宁阿梁  硕士三年级 发表于 2015-10-27 12:34:31 | 显示全部楼层
hannah1987 发表于 2015-10-26 19:49
好的,谢谢阿梁的回复,可是我有一个疑问,如果我用4002+特的方案,若起作用了,因为是两药连用,我如何 ...

这是两药的共同作用。对于“EGFR+T790M”双突变的癌细胞,需要同时抑制EGFR和T790M。简单地说,就是由4002来抑制T790M而恢复EGFR药敏,让特罗凯恢复药敏。

4002本身的EGFR部分很弱,除了少数EGFR很敏感的患者之外,4002单药达不到抑制EGFR的剂量需求。

你妈妈“骨转移酸痛难忍”,骨转位置对药物浓度要求较高,单药4002基本不行,联易多数也不够,通常要联特。“4002+特”耐药后可试9291,或其他方案,包括其他化疗方案。

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hannah1987  初中一年级 发表于 2015-10-22 20:53:58 | 显示全部楼层
南宁阿梁 发表于 2015-10-21 21:52
易瑞沙设计剂量过低,你们家耐药后骨转这么久,我倾向于试“4002(150mg)*2次+特”。

耐药比较久,2992 ...

谢谢阿梁!!!赞成您的分析,2992虽然已经买回来了,但是还是等病情控制住了稳定了再去试试看吧,买了4002和184的YL粉,但要后天才能到手,我在想可不可以用4002+184或者280来控制骨转移呢?您怎么看,坐等您回复哦,Thanks!
小芳,我和爸爸不能没有你!我会一直陪在你身边战斗到最后一刻,请你加油!爱你的小兔子!

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南宁阿梁  硕士三年级 发表于 2015-10-21 21:52:11 | 显示全部楼层
hannah1987 发表于 2015-10-18 19:09
阿梁你好,我妈肺腺癌3年3个月,左肺全切后4次多西他赛+卡铂,一年左右复发,吃易瑞沙1年多,今年2月份骨转 ...

易瑞沙设计剂量过低,你们家耐药后骨转这么久,我倾向于试“4002(150mg)*2次+特”。

耐药比较久,2992未必能起很明显作用,我倾向于2992(74mg)在癌负荷降下来后再使用。

我认为2992只是和EGFR的集合位置和易、特有差异,而导致的药性差异,2992其实不是真正针对T790M的药,4002、9291才是真正的第二代。

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hsriver  初中三年级 发表于 2015-10-8 00:41:50 | 显示全部楼层
顶一下阿梁,脑转骨转太麻烦了,感谢阿梁的整理分析。
累计签到:256 天
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抓住一切机会  博士一年级 发表于 2015-10-8 07:31:06 | 显示全部楼层
分析的很有道理,顶一下!
xinyue  高中二年级 发表于 2015-10-8 10:13:02 | 显示全部楼层
分析得非常好!我家先生就是脑转后先用4002(150*2)+特有效,换9291(先9291=80联合804=45有效,再单药9291=110)也有效。{:soso_e179:}
hsriver  初中三年级 发表于 2015-10-8 11:29:29 | 显示全部楼层
您好,请教下,联合用药,是两个药同时吃,还是先后吃(先吃一个,过几个小时再吃另一个),谢谢
WJ0324  高中三年级 发表于 2015-10-8 17:20:56 | 显示全部楼层
感谢楼主精准分析,家人特初步耐药,正在尝试联合300mg4002
妈妈长寿  博士一年级 发表于 2015-10-8 23:31:43 | 显示全部楼层
十分感谢阿梁前辈
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柳茅河  大学二年级 发表于 2015-10-9 14:52:07 | 显示全部楼层
很高兴看到你的出现,还在关心和研究相关药。我最近挺稳定的,谢谢。
lyy77521  初中二年级 发表于 2015-10-9 14:54:59 | 显示全部楼层
谢谢阿梁,分析得太及时了,我家正在选择题中,看了你的帖,坚定了信心
beleon  高中二年级 发表于 2015-10-9 15:38:42 | 显示全部楼层
感谢阿梁的详细分析,为以后用药多了一个依据。

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