[ESMO2014]吉非替尼+化疗未改善耐药后肺癌患者PFS

今天上午的报告，显示和以前的一些做法有些区别，既化疗+靶向联合应用不能显著延长耐药时间，得化疗期间停止靶向才行（一方数据，供参考）
http://news.medlive.cn/cancer/info-progress/show-68329_53.html

2014年ESMO大会于9月26日～30日在西班牙马德里召开，当地时间9月28日上午，由中国香港大学肺癌专家莫树锦教授开展的一项III期试验显示，对药物吉非替尼产生耐受的肺癌患者疾病进展后，接受化疗中添加吉非替尼的继续治疗对于无进展生存期没有统计学上的显著提高（摘要号：LBA2_PR）。

IMPRESS试验是一项随机III期试验，针对携带EGFR细胞表面受体基因突变的肺癌患者，比较了化疗中继续添加吉非替尼和单纯化疗的结果。

吉非替尼是一类熟知的酪氨酸激酶抑制剂，靶向EGFR基因突变的细胞。大多数EGFR突变-阳性的非小细胞肺癌患者对一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂响应，但是后期会出现耐药性。该项试验的主要目的是证明在这种情况下继续使用吉非替尼对无进展生存期是否出现差异。

“该项研究旨在解决一个大的争议问题：酪氨酸激酶抑制剂在进展后是否应该继续使用，”研究的作者莫树锦教授（中国香港大学临床肿瘤学教授）说。“由于结果显示无进展生存期没有差异，标准治疗是单纯化疗。”

此项研究有助于确定治疗的标准，而且在未来当癌症在一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展时，医生不应该再处方EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合化疗，莫教授说。

研究人员本希望该项研究可以展现出无进展生存期的提高，莫教授说。“我怀疑TKI-敏感肿瘤细胞抑制吉非替尼的继续使用，以及耐受性细胞抑制化疗，将会优化治疗预后。然而，研究已经证明并非如此。”

易瑞沙突变阳性多中心治疗逆转疾病进展研究包括来自欧洲和亚太地区共71个中心的265例患者，他们接受化疗+吉非替尼或者安慰剂。该项研究的主要终点——无疾病生存期，对比吉非替尼和安慰剂在统计学上的无显著改善。

总生存期数据目前仍不成熟，莫教授认为，虽然有提示安慰剂组的总生存期较好。“这还需要未来更密切的监控。”

关于这项研究，Marina Garassino教授（米兰国家癌症研究所肿瘤医学部）认为这些结果“很强大并且可靠，有助于医生的日常临床实践。”

“然而，如果可能的话，接受酪氨酸激酶抑制剂治疗后患者的肿瘤进展，再次活检示很重要的，有利于了解形成这种耐受性的机制，” Garassino指出。

“随着很有希望的结果出现，新一代药物对于特定耐受基因突变正在变得日益可用。因此，在未来我们将实现这些患者治疗的个体化。 ”

研究详情：

目的：大多数EGFR突变-阳性NSCLC患者对一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂产生应答，但是晚期会获得耐药性。一项III期，双盲易瑞沙突变阳性多中心治疗逆转疾病进展研究（IMPRESS；NCT01544179），在一项吉非替尼获得性耐药的患者中，评估了继续吉非替尼+顺铂/培美曲塞(cis/pem) (G) vs 安慰剂+(cis/pem) (P)的疗效/安全性。

方法：患者（年龄≥18岁（[日本≥20岁]，初治化疗，局部晚期/转移性伴有活性EGFR突变的NSCLC，一线吉非替尼进展之前），来自欧洲和亚太地区的共71个中心随机接受G或者P方案（吉非替尼 250mg/d或者安慰剂；联合顺铂75mg/m2/培美曲塞500mg/m2）。主要终点：无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）和安全性/耐受性。

结果：共265例患者随机分配：G=133；P=132。对于G vs P组PFS没有统计学上的显著提高（风险比 [HR] 0.86；95% CI 0.65～1.13,P=0.273；每组中位PFS均为5.4个月）。OS不成熟（33%的患者已经死亡），与G组比较，数据提示P组的OS较好（统计学上显著差异：HR 1.62；CI 1.05～2.52，P=0.029）。在ORR/DCR上没有观察到治疗差异。在安全性人群中（G/P=132）大多数常见不良事件（AEs）：恶性（64%/61%）和食欲降低（49%/34%）；没有间质性肺病变。G组涉及增强的1/2级胃肠道毒性。与报道死亡结果相关的AEs：G组，2例与吉非替尼和/或顺铂/培美曲塞相关；P组：1例与顺铂/培美曲塞相关。

结论：IMPRESS是第一个也是唯一一个随机III期用来证实吉非替尼继续添加到顺铂/培美曲塞化疗，对吉非替尼获得性耐药的患者没有临床获益的研究；因此，治疗的标准应该仍是单纯化疗。吉非替尼+顺铂/培美曲塞的安全性在我们已知的范围内。

参考文献：T.S.K.Mok，Y.Wu，K.Nakagawa et al.Gefitinib/chemotherapy vs chemotherapy in epidermalgrowth factor receptor（EGFR）mutation-positive non-small-cell lung cancer （NSCLC）after progression on first-line gefitinib: the Phase III,randomised IMPRESS study，Abstract #LBA2_PR presented at the European Society for Medical Oncology（ESMO）2014 Congress,Madrid,Spain.26-30 September 2014.

他用的是2线易+培美+顺铂和安慰剂+培美+顺铂做比较，本身培美+顺铂的有效率能达到40-50%，所以肯定是铂类双药比较合理，可以让tki休息下，为今后做准备，如果多线治疗之后，tki耐药，用tki+单药化疗比安慰剂+单药化疗还是有点优势的

师兄：这个是靶向加化疗与靶向对比耐药时间，没有显著延长耐药时间。从治疗角度，化疗加靶向肯定比单独的化疗效率更高，有利控制疾病进展速度。

潇湘风雨 发表于 2014-9-29 20:28
师兄：这个是靶向加化疗与靶向对比耐药时间，没有显著延长耐药时间。从治疗角度，化疗加靶向肯定比单独的化 ...

文章的意思好像是建议单纯化疗啊？您认为化疗加靶向的优势是pfs以外的其他指标？

yuzhou05 发表于 2014-9-30 11:11
文章的意思好像是建议单纯化疗啊？您认为化疗加靶向的优势是pfs以外的其他指标？

对控制疾病进展有好处呀，，，因为化疗只是部分有效，如果进展期化疗+靶向同时用比单独的化疗或单独的靶向有效率都要高点，这样出现无效爆发进展的机会小一些，等进展稳定后还可以撤掉易瑞沙-------------------缓慢进展时靶向还有部分作用，如果化疗+靶向能让肿瘤缩小那说明化疗至少能单独做到稳定，或者能缩小，这时候再撤掉靶向也比较稳妥。

学习中 谢谢

Dr. West's comments:
http://cancergrace.org/lung/2014 ... tance-impress-esmo/

Some highlights here:

he primary endpoint of the trial, progression-free survival, was the same, with a median of 5.4 months, on both of the two arms.  More notable was the difference in median overall survival, which was 14.8 vs. 17.2 months, in favor of the chemo alone arm (P = 0.029); the data were noted as relatively immature still, with many patients still alive, so the survival results may well change over time, but Dr. Mok noted that the findings were important enough that they merited being presented and discussed.   

And so they are.  Over the past few years, I and many other experts in lung cancer with extensive experience in managing patients with acquired resistance have come to favor continuing many and even most of our patients on EGFR TKI therapy in anything short of very striking progression.  There are some modest imbalances favoring the placebo arm — more patients with a complete response in the placebo group than ongoing Iressa (76% vs. 68%, both still very high numbers), fewer with brain metastases on the placebo arm (23% vs 33%), and more patients on the placebo arm going on to receive additional chemotherapy (12.9% vs. 3.8%) and/or another EGFR TKI (33.3% vs. 26.6%).  Frankly, those percentages for follow-up treatment are surprisingly low to me, since many patients with an EGFR mutation continue to have a very good performance status, and many may benefit from 3rd line chemotherapy, +/- another EGFR TKI (I suspect that many of these patients were enrolled in China or parts of Europe where off-protocol therapy beyond first line tends to be rather “minimalist”).  But it’s hard to argue today that the data are more compelling today in favor of  ongoing TKI.

Though these data are with gefitinib, we have always presumed, I think safely, that the same would hold up with erlotinib. Other trials with a similar design are being done in the US with erlotinib, though the completion of the IMPRESS trial may undermine that effort.  I’d be interested in confirming that the same conclusions hold up if we look at EGFR exon 19 deletion and exon 21 L858R substitution patients separately, as they may possibly show different patters. I’d also like to confirm that results aren’t different depending on the country patients were treated in, since post-progression treatments may have been far more readily offered and administered in some countries than others.

努力学习中谢谢分享