EGFR与EML4-ALK基因突变共存型非小细胞肺癌1例

近年来，驱动基因是非小细胞肺癌（NSCLC）研究的热点，尤其在肺腺癌，已经取得了可喜的成果。其中表皮生长因子受体（EGFR）、棘皮动物微管样蛋4⁃间变淋巴瘤激酶（EML4-ALK）及K⁃Ras等基因的研究结果逐渐改变了人们对NSCLC发生、发展生物学本质的认识，针对上述靶点的靶向干预，可以说是NSCLC 治疗史上一个重要“里程碑”。然而，随着越来越多驱动基因被相继发现，NSCLC是由单个驱动基因主导，还是双驱动基因或者多驱动基因共同演绎等问题，正困扰着目前的研究者及临床实践，进一步探索或寻找更多证据解答上述问题，是该领域的当务之急。现报告1例EGFR基因突变与EML4-ALK重组共存的患者，希望对这类患者的治疗提供一定的指导。

病案摘要

患者男性，68岁。因“反复咳嗽3个月，进行性加重伴胸闷1周。于2013 年5月27日就诊于我院。既往高血压病史20年；无吸烟、饮酒史；否认家族中有肿瘤患者。

PET-CT检查示：左下肺门占位，考虑中央型肺癌伴阻塞性炎症、不张；两肺内多发转移；左下胸膜及左颈根部、左侧锁骨上窝、纵隔内、左肺门多发肿大淋巴结，肝脏、多发椎体及附件骨转移；左下胸腔积液；颅内多发转移灶。癌胚抗原（CEA）404.8 ng/ml。左颈部淋巴结切除活检，组织病理免疫组化（图1）示：TTF-1（++++）、CK7（++++）、Ki-67（40%）、p53（+）、ALK（++）、CK5/6（-），支持实性腺癌来源于肺部。扩增阻滞突变系统多聚链酶式扩增（ARMS-PCR）法检测显示，EML4-ALK（外显子13，6a/b、20） 位点融合，EGFR 基因19（del）位点突变。


图１ EGFR与EML4-ALK基因突变共存型NSCLC患者的常规病理染色（HE×200）及免疫组化染色（SP ×200）

2013年6月28日开始接受厄洛替尼（150 mg/次，口服，1次/日）治疗；7月30日复查胸腹CT示：肺内、肝内病灶增大、数目增多，锁骨上、下淋巴结增大（图2）。按照RECIST1.1疗效评价标准评价为疾病进展，改用克唑替尼（250 mg/次，口服，２次/日）治疗，口服2个月后，疗效评价为稳定。患者目前仍在随访中。


图２　EGFR与EML4-ALK基因突变共存型NSCLC患者厄洛替尼治疗前、后的CT增强扫描影像

讨论

NSCLC 中单纯EGFR 的突变率为40％～60％，突变型患者的预后较野生型差，EGFR突变人群主要为亚裔女性、既往无或者轻度吸烟者、腺癌患者。2007年首次在NSCLC 中发现ALK重排，之后发现NSCLC 单纯ALK重排的发生率为3％～13％。重排型患者的预后比无重排型患者差，ALK重排患者的临床病理特征与EGFR 突变者相似，但又有其独特的病理特征，如印戒细胞成分、黏液筛孔状结构和显著的细胞外黏液成分分泌。多项研究显示，NSCLC中EML4-ALK重排与EGFR 及K⁃Ras突变是互为独立的、不共存的分子事件。最近发现ALK重排和EGFR 突变在同一肿瘤组织中共存，其发生率为1％～6％，目前共存型患者的病理临床特征以及预后缺乏相关循证医学证据。EGFR 与EML4-ALK 基因突变共存型NSCLC 患者的靶向药物（EGFR⁃TKIs和ALK抑制剂）如何优化，尚缺乏统一的共识。

从目前的个案报道中，我们发现大多数患者优先选择EGFR⁃TKIs，进展后再换用ALK抑制剂。EGFR⁃TKIs是单纯EGFR 突变的晚期NSCLC 患者的一线用药，其有效率为70％～80％，且无进展生存时间达９～14个月 ；然而共存型患者对EGFR-TKIs的敏感性不一致。Chen等报道1例EGFR 基因19位点缺失、ALK无重排的患者，接受厄洛替尼治疗11个月后出现进展，第2次活检行颈部淋巴结活检分子病理提示EGFR 基因19位点缺失、ALK重排，提示ALK 重排可能是EGFR⁃TKI 获得性耐药的一个机制。lee等报道了共存型患者对EGFR-TKIs 治疗无反应。

本例患者对厄洛替尼亦不敏感，说明ALK 重排也可能是EGFR-TKIs 原发耐药的一个机制。然而，有学者报道接受EGFR-TKIs 治疗前明确为共存型的患者对EGFR-TKIs治疗均有反应，但后期均出现对EGFR-TKIs耐药，其耐药机制尚未见报道。ALK重排是预测克唑替尼疗效的一个生物标记物，对于单纯ALK重排患者，使用克唑替尼的客观缓解率为65.3％，而共存型患者对于ALK 抑制剂的敏感性目前尚不清楚。

目前研究报道共存型患者接受EGFR-TKIs治疗进展后，更换为克唑替尼治疗，均对ALK 抑制剂敏感。然而体外实验研究表明，EGFR 信号通路异常活化是ALK 抑制剂对细胞的耐药机制之一。上述两种情况相矛盾，因此有必要进一步探索共存型患者对ALK 抑制剂敏感性的研究。

总之，由于报道较少，共存型患者的分子病理特点是由肿瘤本身存在异质性或者细胞生物特性引起，还是检测手段导致假阳性的出现目前尚不清楚。在靶向药物治疗的优化上，大多数倾向优先选择EGFR-TKIs，进展后再给予患者ALK 抑制剂，必要时再行病理检测。今后应该更侧重对共存型患者生物学行为及相关临床病理特征和共存型患者对EGFR-TKIs 和ALK 抑制剂敏感性不一致原因的研究，以及如何更好地优化靶向药物的选择；同时目前报道的检测手段不一致，有导致假阳性发生的可能，因此对于共存型患者检测手段的探索也是非常必要的。
http://case.medlive.cn/cancer/case-article/show-66211_55.html

之前看过一个双突变国内的研究
http://www.ccmtv.cn/video/921/4009.html

版主知道道论坛里面是否有这样的病例呢？

癌病的成因真是复杂，难怪到现今末期癌病还是绝症。

双突变太少了吧

纠结，既希望突变，又不希望，突变有药可吃，但是预后又不好

看了视频，不错

http://www.yuaigongwu.com/forum. ... page%3D1&page=1
此贴楼主21突变，ALK阳性细胞比例6%，明显是一个双突变的例子。

但报告说肿瘤中绝大多数信号为融合信号，偶见分离信号，ALK阳性细胞比例6%。这里有点不明白了，绝大多数信号为融合信号，似乎ALK很强了，但最后结论却是阳性细胞比例只有6%？

是啊，ALK融合代表什么意思呢？

EML4-ALK融合出现在大约3-5%的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的ALK检测方法的不同而有所差别。

康来 发表于 2015-10-18 14:42
http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=19927&extra=page%3D1&page=1
此贴楼主21突变， ...

我问了医院，ALK融合的意思代表不突变。。