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EGFR及基因检测基础知识

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108776 155 草船借箭 发表于 2013-12-16 09:11:44 |

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本帖最后由 草船借箭 于 2013-12-17 10:00 编辑

论坛里大家经常在讨论EGFR 靶向药,那么什么是EGFR
EGFR:表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor)
上皮生长因子受体

(Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR)是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。EGFR属于ErbB受体家族的一种,该家族包括EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu(ErbB-2), Her 3(ErbB-3) 和 Her 4(ErbB-4)。EGFR也被称作HER1、ErbB1,突变或过表达一般会引发肿瘤EGFR是一种糖蛋白,属于酪氨酸激酶型受体,细胞膜贯通,分子量170KDa。

EGFR位于细胞膜表面,靠与配体结合来激活,包括EGF和TGFα(transforming growth factor α)。激活后,EGFR由单体转化为二聚体,尽管也有证据表明,激活前也存在二聚体。EGFR还可能和ErbB受体家族的其他成员聚合来激活,例如ErbB2/Her2/neu。
EGFR二聚后可以激活它位于细胞内的激酶通路,包括Y992, Y1045, Y1068, Y1148 and Y1173等激活位点。 这个自磷酸化可以引导下游的磷酸化,包括MPAK,Akt和JNK通路, 诱导细胞增殖。受体激活对于皮肤的免疫来说很重要。
研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。其可能机制有:EGFR的高表达引起下游信号传导的增强;突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化;自分泌环的作用增强;受体下调机制的破坏;异常信号传导通路的激活等。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用,胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。对胶质细胞瘤的研究发现EGFR的高表达主要与其基因扩增有关。但有时EGFR表达水平的调节异常也存在于翻译及翻译后。EGFR在肿瘤中的高表达还可能与活化后降解减少有关,一些研究指出c-Src可通过抑制受体泛素化和内吞作用而上调EGFR水平。许多肿瘤中有突变型EGFR存在,现已发现许多种EGFR突变型。突变型EGFR的作用可能包括:具有配体非依赖型受体的细胞持续活化;由于EGFR的某些结构域缺失而导致受体下调机制的破坏、异常信号传导通路的激活、细胞凋亡的抑制等。突变体的产生是由于EGFR基因的缺失、突变和重排。EGFR的配体对细胞内信号传导有很大影响。EGFR的配体通过自分泌形式激活EGFR促进细胞增殖,他们的共表达往往预示肿瘤预后不良,例如,在乳腺浸润性导管癌的研究中发现,TGFα与EGFR共表达,且这种共表达与病人的生存率显著相关。Kopp等人对结/直肠癌的研究表明肿瘤的自分泌生长是EGFR的过表达及其配体表达共同作用的结果。
此外,对EGFR与肿瘤的血管生成、高侵袭性及转移关系的研究发现EGFR可以通过Ang-1及VEGF等因子水平的调节而影响肿瘤血管生成。
相关术语解释

表皮生长因子受体
在过去的20多年里,制药公司与生物技术公司一直将表皮生长因子受体(EGFR)作为肿瘤治疗的主要靶点,因为有研究表明阻断EGFR,就可以使细胞信号传递中断,从而遏制细胞的生长繁殖。
表皮生长因子受(Epidermal Growth Factor Receptor)
表皮生长因子
吸烟史与健择方案的关系 在NSCLC靶向治疗中,患者吸烟史可影响治疗转归,例如表皮生长因子(EGFR)抑制剂治疗时,吸烟史(特别是从未吸烟者)是这些药物有效、有生存受益的临床预测指标。
上皮生长因子受体(Epithelial Growth Factor Receptor)
尽管Argos与SpitZ结合的模式和上皮生长因子(EGF)和上皮生长因子受体(EGFR)结合的模式十分相似,但Argos与上皮生长因子受体(EGFR)却无相同的氨基酸序列也无相同的结构。
短语
EGFR inhibitors 因子蒙体克制剂
MDRD eGFR 估计肾小球过滤率
EGFR inhibitor 抑制剂
认识EGFR

认识EGFR-正常分裂中的 EGFR
在配体与表皮生长因子受体(EGFR)结合后,受体发生了二聚作用,二聚作用既包括两个同种受体分子的结合(同源性二聚作用),也包括人类EGF相关性受体(HER)酪氨酸激酶家族中的不同成员的结合(异源性二聚作用)。 二聚作用后是酪氨酸残基的自磷酸化作用。这些磷酸化的残基是募集适配蛋白和额外的酪氨酸激酶底物的结合位点。蛋白质在激活的受体复合物中相互作用刺激ras蛋白,导致磷酸化级联反应的发生和丝裂原激活蛋白(MAP)激酶的激活。或者转录信号传导和激活、磷脂酰肌醇激酶-3(PI3K)-Akt和应激活化蛋白激酶(SAPK)信号传导通路将被激活。这些信号通路依次触发基因转录,同时控制细胞增生、分化和生存的通路被激活。 EGFR介导信号通路的特异性和强度取决于激活蛋白的性质和四种EGFR家族成员的水平。与HER2结合的配体不详,但当HER2和EGFR共表达时,前者经常与配体激活的后者结合形成二聚体。这种异源性二聚体与EGFR同源性二聚体相比,往往具有更高的再利用率、稳定性和传导信号的能力。EGFR也能与HER3和HER4发生二聚作用,其产物具有更高的持久性和更强的PI3K活性。 EGFR信号传导通路一旦配体结合的EGFR被内吞入细胞,信号将终止,受体将被降解或再循环到细胞膜表面,这取决于配体的性质。例如,EGF结合的受体将被降解,而TGF-α结合的受体则进入再循环。不同的生长因子会影响EGFR信号通路的数量和持续时间。 EGFR信号通路有多重的生物学作用。例如,ras-MAPK信号转导通路刺激细胞的分裂和迁徙。EGFR也是多种受体通路的重要介体,起到信号会聚点的作用,能够将信号整和与多样化。例如,在应激、膜解聚作用和一些非生理性刺激物(包括氧化剂、放射线和烷化剂)的反应中,反向激活能诱导EGFR酪氨酸激酶的磷酸化并随后发生信号的转导。 EGFR家族的成员在正常发育中起了重要的作用,但在人类肿瘤中经常过度表达并失去控制,具体内容见"恶性肿瘤中的EGFR"。
5882b2b7d0a20cf4281998a776094b36adaf2edda3cca100.png
http://baike.baidu.com/link?url= ... 6c1nk6ZwMcDDsyt2rIq
本文仅供参考

本帖被以下淘专辑推荐:

177条精彩回复,最后回复于 2019-3-14 22:06

草船借箭  超级版主 发表于 2014-6-17 19:31:09 | 显示全部楼层
基因.jpg
基因突变图.jpg
211648eff4fml2upi24f1z.jpg
sensitive mutations  敏感突变
resistant mutations 耐药突变
图表当中EGFR19、21突变当中也有很小一部分是 耐药基因突变,也就是同样是EGFR19、21突变,如果不幸是耐药突变的,对易、特等EGFR抑制剂的效果也不会好,纠正了以前的一贯看法。

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起舞的柏拉图  初中一年级 发表于 2014-3-18 16:21:02 | 显示全部楼层

HTK +,
A11--A13 +,
CK5/6 + ,
CK7 -,
P63 +
TTFE -
KI67  40%.帮我看看我父亲的免疫组合结果,能用什么靶向药物。

点评

这个免疫组化的结果对靶向药物没有指导作用。  发表于 2014-3-18 16:22

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书香123qwe  初中二年级 发表于 2013-12-30 09:14:47 | 显示全部楼层
学习了,辛苦了楼主!

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爱笑的天使  初中一年级 发表于 2013-12-26 11:02:00 | 显示全部楼层
爱笑的天使 发表于 2013-12-26 10:31
学习了,谢谢楼主!
医生也说过由于取样的关系,基因检测不一定准确,不过如果ALK检测阳性是不是可以断定E ...

那请问化疗对基因的影响大吗?比如六次化疗后原本野生型的会变成突变型吗?或者是说,原本就是突变型没被检测出来?
谢谢楼主!

点评

我有个朋友在纽约的肿瘤研究中心,他跟我说化疗不影响突变的基因。  发表于 2014-2-12 20:53
化疗有可能会使基因突变发生变化。  发表于 2013-12-26 11:14

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hzjzhy  高中三年级 发表于 2013-12-19 15:16:15 | 显示全部楼层
本帖最后由 hzjzhy 于 2013-12-19 15:42 编辑

请问EGFR突变就是阳性吗

点评

egfr基因检测主要有18、19、20、21四个突变组,你要具体看那个突变,然后根据我帖子里面的不同突变的解释来知道用药。  发表于 2013-12-19 15:56

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平常认真  初中三年级 发表于 2013-12-19 13:53:04 | 显示全部楼层
学习了,楼主辛苦了

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草船借箭  超级版主 发表于 2013-12-16 09:14:14 | 显示全部楼层
本帖最后由 草船借箭 于 2014-1-6 15:08 编辑

EGFR-TKI 耐药后的治疗策略
http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=6126
http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=11437
QQ图片20131108142224.jpg

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破而后立  大学二年级 发表于 2014-8-26 11:27:31 | 显示全部楼层
感谢分享,学习了。

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wlxkxgq  硕士一年级 发表于 2014-7-7 23:08:27 | 显示全部楼层
谢谢解答。我家cmet原发,易瑞沙联合184共75天效果好。停184两个月,cmet反弹,易瑞沙效果减弱。现在返回易瑞沙联合184第8天。希望版主给予关注。

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wlxkxgq  硕士一年级 发表于 2014-7-7 16:42:29 | 显示全部楼层
本帖最后由 草船借箭 于 2014-7-7 16:50 编辑

EGFR19突变,cmet扩增同时存在,使用易瑞沙没有效果还是效果减弱?

点评

效果减弱,通俗的说CMET扩增阻断了易和EFDR突变癌细胞的结合。CMET扩增有原生的获得性耐药两种,如果原发就有CMET扩增易的效果不会太好。由于EGFR TKI获得性耐药产生的CMET扩增,是除了T790m突变之外一个比较重要的   发表于 2014-7-7 16:49

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蓝天白云  高中一年级 发表于 2014-7-1 08:49:33 | 显示全部楼层
谢谢版主!学习了。

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草船借箭  超级版主 发表于 2013-12-16 09:11:55 | 显示全部楼层
本帖最后由 草船借箭 于 2014-1-20 19:05 编辑

EGFR和KRAS基因检测意义

EGFR表达于正常上皮细胞表面,而在一些肿瘤细胞中常过表达,EGFR的过表达和肿瘤细胞的转移、侵润、预后差有关。EGFR下游的信号转导通路主要有两条:一条是Ras/ Raf/ MEK/ERK-MAPK 通路,而另一条是PI3K/Akt/mTOR通路。
EGFR突变:EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18-21外显子,其中19和21号外显子突变覆盖突变的 90%。
EGFR基因检测在肺癌中的应用检测方法:DNA测序法 。
检测周期:7-10天
检测位点:EGFR的18,19,21号外显子
标本要求:肿瘤组织病理切片,厚度8-10μm, 5-10张,要求肿瘤组织占标本的70%以上支气管镜活检组织。
KRAS基因检测 KRAS蛋白处于EGFR信号通路通路的下游。在正常生理情况下,EGFR信号通路被活化后,KRAS蛋白短暂激活,其后迅速失活,KRAS激活/失活效应是受控的。而KRAS基因突变时,可以导致EGRF信号通路持续激活,加速肿瘤细胞增殖。KRAS基因突变96%发生在第2号外显子的12、13号密码子。20% 非小细胞肺癌(NSCLC)、30-35%大肠癌患者中存在KRAS基因突变
KRAS基因检测的重要性 K-ras基因可以是正常状态(称为野生型)或异常状态(突变型)。 K-ras突变型编码异常的蛋白,刺激促进恶性肿瘤细胞的 生长和扩散;并且不受上游EGFR的信号影响,所以对抗EGFR治疗效果差。KRAS基因检测可以筛选出EGFR靶向治疗药物有效的大肠癌患者,帮助医生选择对肿瘤病人最有效的治疗方法,实现肿瘤病人的个体化治疗。目前在欧美国家,大肠癌患者内科治疗前已经常规检测KRAS状态,并且成为能否报销相关抗EGFR治疗费用的凭据。
K-ras基因突变发生的时间 K-ras基因突变发生在肿瘤恶变的早期,并且原发灶和转移灶的K-ras基因高度保持一致。一般认为,K-ras基因状态不会因治疗而发生变化。大肠癌患者K-ras基因突变异常的概率为30%-35%。
K-ras基因检测临床意义 检测K-ras基因突变是深入了解癌基因的情况、了解各种癌症的发展预后、放化疗疗 效的重要指标。
http://chest.dxy.cn/article/62745
EGFR突变检测方法简介.pdf (622.95 KB, 下载次数: 291)

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草船借箭  超级版主 发表于 2013-12-16 09:12:01 | 显示全部楼层
本帖最后由 草船借箭 于 2013-12-18 10:14 编辑

TKI:抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor)
EGFR-TKI 靶向治疗 ( epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor ; 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 )
QQ图片20131218100607.jpg

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草船借箭  超级版主 发表于 2013-12-16 09:12:07 | 显示全部楼层
本帖最后由 草船借箭 于 2013-12-16 19:36 编辑

图解EGFR
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草船借箭  超级版主 发表于 2013-12-16 09:12:14 | 显示全部楼层
本帖最后由 草船借箭 于 2014-1-7 11:01 编辑

基因检测项目明细.jpg
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CMET.jpg
cmet2.jpg


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草船借箭  超级版主 发表于 2013-12-16 09:14:20 | 显示全部楼层
本帖最后由 草船借箭 于 2014-1-20 18:59 编辑

EGFR 扩增检测
EGFR基因的扩增检测(FISH法)
    荧光原位杂交(FISH)是利用DNA碱基对的互补性,将直接标记了荧光的单链DNA(探针)和与其互补的目标样本的DNA(玻片上的标本)杂交,通过观察荧光信号在染色体上的位置反映相应染色体的情况。基本原理:应用荧光染料标记探针DNA,变性成单链后与变性后的染色体或细胞核靶DNA杂交,在荧光显微镜下观察并记录结果。EGFR又称HER - 1 ,位于人类Chr7的短臂.非小细胞肺癌EGFR基因表现为异质性特征。7号染色体多体性在非小细胞肺癌是常发事件。7号染色体与EGFR基因的拷贝数出现一致性的增加。EGFR基因扩增检测是指导临床使用针对EGFR基因的分子靶点药物(易瑞沙、特罗凯等)的重要依据。

问1、基因的突变(mutation),扩增(amplification)和高表达(overpresstion)是一回事吗?有何区别?
答:
基因突变------
      是指基因组DNA分子发生的突然的可遗传的变异。DNA的一段“有意义(能指导合成一种功能蛋白)”的片段叫一个基因。DNA是由腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶四种碱基组成的。从分子水平上看,基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。

基因扩增-----
     就是以一个基因的碱基序列为模板,复制出许多一摸一样的基因序列。知道PCR仪吗?那就叫基因扩增仪。可以百度搜索一下PCR的原理,就可以理解基因扩增了。
     肿瘤学上谈基因扩增,通常是指基因复制增多现象,也就是正常细胞是1:1复制基因,癌细胞可能1:2.。。。n。  基因复制增多,当然这个基因指导翻译合成蛋白质也会增多,该蛋白质(假设为EGF、VEGF)功能也增加。
     基因扩增可以是由于基因突变,也可能是其他机制引起。

高表达---
    即基因高表达。就是正常时某一个基因指导合成5个蛋白质分子,现在指导合成8个、10个了。
某基因突变后极有可能使得该基因复制活跃,这就出现“基因扩增”。也可能使得该基因的指导合成蛋白质的功能更强,这就出现高表达。
    所以高表达可以由基因扩增引起,也可以由基因突变引起。

问2、我看到有文章说Crizotinib对MET扩增有效,对不扩增或突变的都无效。基因的突变和扩增有关系吗?为什么一种药只对扩增有效,对突变无效呢。
   答: 基因突变后可能引起扩增,也可能不引起扩增。意思就是这种药就只对那种有扩增的人有效。
作为病人,你没有必要钻这种牛角尖的。

http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=1325
老马(925951365)  19:58:04
目前主要的检测方法有三类:PCR,fish,IHC
大家检测egfr基因突变的就是pCR方法
其结果就是突变或者野生
QQ图片20131108142224.jpg

这是典型的报告单
egfr还有检测扩增的,结果是阳性
用的fish方法
老马(925951365)  19:59:57
今天有一个病友就是这样的方法
老马(925951365)  20:01:14
还有用IHC免疫组化检测egfr表达,结果就是+++或者++或者+
+++就是高表达
根据易瑞沙,特罗凯的临床数据
其效果与突变结果直接相关
老马(925951365)  20:02:13
与扩增相关小一些,与免疫组化结果关系不大
老马(925951365)  20:02:31
而alk可以用PCR,fish,ihc方法看
老马(925951365)  20:02:58
fish方法是标准
老马(925951365)  20:03:27
而现在alk也批准了ihc方法,但国内医院那种1,200的免疫组化查alk是不准的等于白做

像cmet突变的极少
一般易,特耐药都是cmet扩增,
国外的cmet药临床有用fish方法查扩增的,也有用ihc查高表达的
老马(925951365)  20:05:29
对于抗血管药,以前是说查vgfr的免疫组化。
老马(925951365)  20:06:09
从阿西替尼,索坦,阿瓦的临床结果看,它们的有效率与vgfr的免疫组化结果无关

老马(925951365)  20:06:30
有一定的相关性
临床数据我找一下
肺癌病人里egfr高表达的很多
但易,特的有效率并不高
不成比例啊
复件 QQ图片20131108142224.jpg


egfr mutation就是指突变
Hom(952068918)  20:08:02
也就是说表达不代表突变
老马(925951365)  20:08:10
high copy number就是扩增
express就是表达
从IPASS研究结果可以看出,EGFR突变状态是最关键的影响因素,EGFR扩增影响次之,EGFR表达影响最小
老马(925951365)  20:09:27
我总结一下:基因检测,检测机构很关键,检测水平不够,反而误导
老马(925951365)  20:10:09
经常有一些病友说自己家是egfr野生,但易,特效果很好,目前专家的看法,这肯定是突变病人
老马(925951365)  20:10:13
只是基因检测结果错了

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定江定海  大学四年级 发表于 2013-12-16 09:38:25 | 显示全部楼层
学习学习,楼主辛苦了

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暖水袋  初中三年级 发表于 2013-12-16 10:17:58 | 显示全部楼层
不知道啥时候能研发出KRAS突变的药。

点评

安卓健算是一种吧,不过还在临床试验阶段  发表于 2014-1-12 22:18

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啊呀AYA  高中二年级 发表于 2013-12-16 10:32:31 | 显示全部楼层
学习了{:soso_e160:}

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