本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
& r( h7 P) B+ @' p0 J! @7 T6 Q) B& B1 w: o5 s( A0 C
心脏标志物的分类及临床应用咨询* W+ h' q9 ^5 u4 f
一、概述. I/ \) P3 p5 w m, H
(一)常见的心血管系统疾病1 ]& ~$ {7 o( ]8 N4 B4 ^
 1.冠心病
" a8 `: n5 r9 I6 I" { 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
1 d* `; `; ^% r- E1 O! m5 z* ?7 V1 L 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
) p: }3 r- C- i# ^3 W. `1 [ 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。
' K7 X2 j% p' C+ r& j; j! A* g 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。
" q* G9 o5 P8 j* V 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
6 U9 }7 s; z# K: [% p/ B 2.心肌疾病
e! ~/ F0 Q8 @% P 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
1 A8 I6 K& c1 u5 H8 q- j 心肌病:心肌的扩张,纤维化等
4 K+ m) U, j$ E7 X* B 3.心力衰竭
+ K5 u5 {. }" E9 x! O! |( \ 急性左心衰:肺水肿
- [+ A4 w. _0 X) K. W" a 慢性充血性心力衰竭7 t. I$ ^/ b0 {6 X9 d4 O7 O! _
(二)心脏标志物的种类
+ |2 ]2 }6 y2 {; e8 K( V9 y. ? 反应心肌组织损伤的标志物- k9 O; h* h/ E% n4 G$ C
 了解心脏功能的标志物
9 r& T/ q# N! u3 C# U$ ~& A 心血管炎症疾病的标志物
, R) Y. t# m; P# P& U9 k7 [! B
$ U7 F) g- z3 ?& X二、心脏标志物及临床应用2 Q/ k7 A6 Z1 j5 O
 (一)反应心肌组织损伤的标志物
: Z( d% A6 H# A% C1 f1、基本概念7 V2 S8 D' L! n2 `
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)) A- Z) o% y" T/ {7 F: B3 G% Q
 Found only in tissue of interest
6 k2 _7 L" z7 ?! d8 ]7 Q High gradient allows early detection n6 U: {' a7 |' T- A/ S
 Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease
# i: w5 @" N! W6 S% ?- E5 j# z 心肌组织损伤标志物的定义3 z0 M) Z) J0 Q* T0 o4 w& J
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
) J4 A @: e. F AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
^( ]1 m7 q8 r2、心肌损伤标志物的临床应用
% B6 H$ j5 E/ }$ KⅠ、传统心肌酶谱的评价$ J: n8 D6 V& ^7 j# m, L
 AST(门冬氨酸转移酶):
& B: ]: N5 f6 c/ { 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
: j4 ]+ P6 o* f# n 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。, S2 }7 U' }1 O3 r/ Z6 n' U
 LDH(乳酸脱氢酶):0 n; |) R2 f- x* H
 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。 $ a$ y. |2 y2 T; ~
 LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:
- {6 P" a% F: C' B ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。8 i" V% |1 A1 R
 ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。
3 ]6 a5 a$ i ]2 ] U7 a4 ? LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:
; g" A9 ]: |0 b2 _, q% P! O, U ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。5 E! F3 I3 J5 C( E" v
 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。* [ q- G9 Q7 z7 `
. P. U& z, s: |" V
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价# F2 e2 c* m) V9 O9 e. i
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)5 r' F; |( Z' f' U. X% n
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。3 I" m; v# n" }- y
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。
& h# F4 m' N# n5 I/ e6 N$ ACK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。: U G8 U) [1 j5 `. R
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 K# V2 r/ \2 a4 @& I, Y6 Y
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。
6 S* B% x+ [. h6 r CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:
- Q9 Y/ T1 R9 U" |! v1 x ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。: \9 Q. F2 Y* U7 r. R) ^/ B
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
! Q0 |- T( f7 z5 J! J9 l ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。
& Q% R, q8 u: s# i h3 U. X" q5 \7 ~' nⅡ、肌红蛋白
, H/ F" g4 I7 I) H4 S肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。
5 Q& R/ h0 \3 R/ }6 _( k在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
* A5 x. y% G# I' E5 k4 I6 R4 rMb作为心肌损伤标志的主要缺点是:1 Z5 r$ `1 i3 f6 @6 Z, d5 O+ Z, g- M
①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。0 c/ ` Q/ k4 Y8 }
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
: |, T, W0 M1 M1 ^; X1 _' nⅢ、肌钙蛋白T和I亚单位! I7 |% r$ y4 v1 Q
 CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:( l$ q( Q* x; f# q; T
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。8 C( C/ _8 ?6 \; ~
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
5 F8 w4 I6 @7 D- q 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
+ A: o% ^: a0 D+ ]0 U; O cTnI、cTnT的优点:' K; p, ^( p* S+ i, l
 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。
6 x! H0 `: B- m1 |: p' k1 {, Y 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
. a2 u7 F! f! l* s; I% y 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
, u0 v( @3 Y! Y" ^, s! l* L 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。
: Y- b4 c9 i R0 c cTnI、cTnT的缺点:
* A" ^ ?2 M* d& V) R6 j3 u8 C 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。3 P0 A( E1 \% y* I
 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。 : E- @+ a8 U4 Z9 J0 M# F
Ⅳ、研究中的新标志物
( | w( Q% Z' R( u) I+ n4 y* w1 w$ n——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) ) _1 X0 ^6 A2 v
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
' E8 s/ k. G' V$ I9 C% BFABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。* G1 r" T9 E H' A" [- t. ^
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。% x3 M1 d9 L# C! m; q. g# f
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB) + ?: D. G4 U4 o/ |+ y
糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。' C) p: @4 E/ `$ _" i) b
生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。
6 z- [4 w+ h- V6 V; t: v" s临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
# n9 C1 ?9 u! wⅣ、研究中的其它新标志物
/ F& R- b# p* x( O3 p- { 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。7 Q8 x9 A0 M$ o- q# t
 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
: |: w7 \5 q7 {6 m0 j" u l2、心肌损伤标志物的临床应用1 G; R. G2 v; G3 m# D6 d
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
) Z: Z7 l; a$ u0 T, W- r" s ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
4 W* u5 _" _5 m# ^ A' e& b ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。' Q0 I2 P. ]$ u3 C- p/ L
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死0 V! x8 F# u/ h H$ s* R# H
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
7 L" F" a4 h( O$ Q& q 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
' y' w( r( Y, `1 l | ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。# Z/ \( }7 S9 q. p
 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
, B0 C4 J" g7 U! p6 C. z# g$ w 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。2 O3 | U8 Y" _6 H$ E
 ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
1 H. F5 I% Z2 o% r* b. E) D/ e(二)了解心脏功能的标志物
' R) R/ N( q' Y 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能! R, j; p1 T. C, a% S4 y
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
" v# r2 c+ ` l 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 2 g, N% B9 M1 L( a% B0 V
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
* ^# h0 L3 w6 P. ?; E BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。3 w# h. }2 F1 f+ Z9 V
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。5 D( x' `5 D* J0 y
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。/ L; C H4 w/ {! d% _2 z5 y
 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
, y& Z% G9 S% T; r+ x- G 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。
' s. u* ?+ ?0 ~, V BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:% @2 z* i r" X( M$ J! i6 @
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
- Z9 t" M. q6 D$ Z$ ] (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。
! T5 o Z! X# ~7 x1 U6 q (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。+ |- ~ g1 G3 d
 临床应用注意:3 n) A7 _8 ^+ U B: y9 a
 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。3 Z- s* I b( G( g k" y. _
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 ; R! M, G( I* c2 g
(三)心血管炎症疾病的标志物
9 C, `+ g7 t$ m1 A 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。: G& k7 Y; K5 u7 K1 L; b) r5 ]
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。' y' [' @. P$ `6 ~5 p- P$ D
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;) J; U) n* _$ j, ~
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;; V L+ J% n/ Q) b; N5 E3 ]9 k
 CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;# Q H8 c( U+ n1 H
 CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;
; e. [1 A2 d" U2 T% i 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。; J9 E9 X* d% A' W X( t
超敏CRP(hs-CRP):, S" ~9 ?) L) G4 z
 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
! ~8 K4 U$ Z; O! n# l4 { 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。: }% Y' ^) X2 A+ `$ @2 u
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
" C" R6 d8 S2 {5 e/ _ 超敏CRP(hs-CRP):4 I& R. |1 N+ x- n' u
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
1 L0 ]9 ^+ \( P3 I$ i# w& H6 k$ b三、临床应用咨询
3 w) c& Y8 J$ } 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?! S1 h8 }" } w6 S- d% Q a
 技术的原因!. c# p1 [, }3 j7 ~) k9 |8 O
 临床意义的原因!( b5 O% z3 x% h2 C
 2、CKMB>CK?
8 _" s1 D8 j9 M" r6 K% J$ B 技术的原因!
# u9 N6 f o& } 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
5 \/ ?- \ Q: z/ m7 d/ z4 T5 E 总CK=CKMB+CKMM+CKBB
# h8 y- A& P& `0 @ CKMB=CK-B×2& x" S( a$ {" E& P& c3 k
 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
- j- ]; S5 i" B" _- `' D/ U4 x0 B 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)9 q: Y: a' A" r0 L3 Z) U
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