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作者:小车
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7 e9 E3 `- [5 D# I- Z; m2 H6 S) zHER2阳性是什么样的乳腺癌?
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0 ?! B# a/ l$ {1 h- o A. q每个人体内正常细胞膜表面都有一种名为“HER2”的蛋白,它的全称叫作「人类表皮生长因子受体-2」。
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0 \. D9 _5 d$ a- p6 ^; t8 CHER2是HER人体生长因子家族(也称ErbB、EGFR)的成员。人体生长因子既是受体也是一种酶。它们能识别生长活性分子并与之结合,将信号传递给细胞内部,促进细胞的分裂生长。
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HER家族成员,图源作者* _+ _; f. p, J
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1 f; O( x6 M) H8 tHER2不仅出现在正常细胞中,在癌细胞中也有表达。当癌细胞的HER2发生基因错误,基因扩增、蛋白过度表达时,会有过量(比正常细胞多几十倍甚至几百倍)的HER2出现在癌细胞里,刺激癌细胞疯狂裂变生长——这就是HER2阳性乳腺癌。
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图源作者- {( q/ t6 b' K) P. L* S* Q! w
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& A3 x1 x. f: q2 ^) E8 VHER2阳性乳腺癌占据全部乳腺癌的20%左右,与HER2阴性患者相比,此类患者癌细胞生长更快、容易转移。
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1 D ]' I r; U v; L) r) NHer2阳性的定义为标准免疫组织化学 3+或 ISH 阳性。4 ]# q+ ~: c- t$ {- ~
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常规诊断方法是免疫组织化学检测法(IHC),如果结果不确定,再追加原位杂交检测(ISH)。7 G; {# P$ E3 y- u4 s" _4 [& ?) q3 B r
- i3 p) k, S- G当IHC显示3+时,HER2阳性
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: M" `( J' w6 O/ H! V( a# N当IHC显示2+时,HER2可疑,需要ISH进一步确定
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当IHC显示1+或0时,HER2阴性(IHC0或1+); z! D' O% i2 m1 ?7 t
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+ I" {3 K. F( ~/ J- m; q4 s3 d8 b; mHER2阳性乳腺癌的靶向治疗
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在靶向药物研发前,HER2阳性乳腺癌主要通过化疗治疗。
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# E7 g i8 s* W3 N但是化疗存在两大弊端:一是容易产生耐药性;二是副作用太强,不仅杀死癌细胞,健康细胞也被杀死了。2 T- p Z1 m W7 w, v* _
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这一困境直到HER2靶向药物被发明才得以解决。4 N# T( {2 d( u: [0 ~4 u) y
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“成也HER2,败也HER2。”如前文所说,HER2阳性乳腺癌之所以来势汹汹,原因在于HER2基因错误,使癌细胞不断接收生长信号。
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8 k- w) Q5 b% h那么能不能“以其人之道还其人之身”,堵住HER2的信号通道,让癌细胞失去生长能力呢?( \+ Q# Y, K' i" v7 }$ X9 M
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- \& T6 Z4 |' a# d基因泰克公司(2019年被罗氏收购)的斯拉蒙教授与团队克服重重困难,历时16年终于研究出了这种药物——赫赛汀(曲妥珠单抗)。1998年,HER2靶向药物赫赛汀在美国上市了。
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HER2传导信号,依赖于两两结合形成的“同源二聚体”。而赫赛汀“雀占鸠巢”,与HER2相结合,减少同源二聚体的产生,阻碍生长信号传递,从而有效地抑制了病情。赫赛汀还能刺激身体的免疫细胞去攻击摧毁癌细胞。1 W/ _0 g6 Y' C0 h
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2 y% U o% u3 ?; p' k% Y+ K图源作者! U5 y! l# k2 ]7 D- P
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赫赛汀的发明给HER2阳性患者带来福音。多项临床试验证明,赫赛汀对HER2阳性乳腺癌的各个分期都有效果,尤其是强阳性患者。它能缩小患者肿瘤,显著降低复发和死亡概率。
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与化疗相比,靶向治疗强度并不大,但是能够针对性、持续性地杀死癌细胞,避免“误伤”,副作用更小。二者结合比单纯化疗效果更好。' V. w9 u" t, M v8 q
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- N; t V6 |: w t; r/ E! n' B但研究者进一步发现,赫赛汀有时会失效,这是为什么?8 l) c% T; p2 ]
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% g; D3 Q1 w* h9 M- a! V原来,药物抑制HER2信号表达后,机体竟能启用备用受体HER3!真是“刚抓了个孙行者,又来了个者行孙”!2 Y8 @; L8 y9 p
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如前文所说,HER2和HER3同属一个家族,而这两兄弟,似乎格外要好。
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& s/ e0 v _/ e. K* y4 lHER2信号传导与HER3密不可分。曾有实验显示,HER2过表达会诱发小鼠乳腺组织中肿瘤的发生,但敲除HER3基因后,肿瘤就不会产生。此类研究证明,HER3或许是HER2诱导乳腺癌的“同谋”。
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因此,当HER2被药物抑制后,这位HER3“同谋”不仅没有撒手不干,甚至要亲自上场,与剩余的HER2兄弟相结合,形成“异源二聚体”,继续维持癌细胞的增长。/ H: Q8 P; t% B, w$ r4 j# h- s
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图源作者
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, z, h4 Z1 T+ t而靶向药物又具有很强的针对性,赫赛汀虽能抑制HER2-HER2形成的“同源二聚体”,却对HER2-HER3“异源二聚体”毫无反应,因此治疗效果打了折扣。8 w) c& h( ]; }1 A
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“如何同时抑制HER2和HER3?”这成了科学家新的研药目标。, B; Z( u1 n7 k2 O' o
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! ~; r |. M; E e& D2012年6月,罗氏公司研制的帕捷特/Perjeta(帕妥珠单抗)获FDA批准上市。
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# D* E3 e/ Q+ Q1 E帕捷特能同时抑制HER2和HER3的信号传导,它的出现,让治疗效果更上一层楼。0 B4 N6 w% {& Y" u. K& |6 T D
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. I% w4 n5 a- ~. ]* I) ?; s加入帕捷特后,病人的响应率达到80%,中位数生存时间延长了近16个月。
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4 j) S) ]6 C* |! J6 o( P" J* C实验显示,赫赛汀+帕捷特+化疗三者联合治疗,能使HER2阳性患者的治疗效果达到最佳,pCR为39.3%,而赫赛汀+化疗的pCR为21.5%,提升了17.8%。4 S v9 S4 l9 S u. h6 K1 w
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) A4 I/ {" z/ ^: R注:pCR(病理学完全缓解)可以用来评估患者预后。乳腺癌新辅助化疗后,pCR的定义有两种:一种是化疗后乳腺病灶从病理学上完全变成了原位癌,一种是从病理学上完全消失。
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靶向药物不是无敌的,它也有弱势。# |4 u, W2 u, |, B+ [; G: Y
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一是作用范围有限,只适用于HER2阳性乳腺癌患者;
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二是有一定副作用,比如发烧、损伤心脏(因为心肌细胞也会表达HER2蛋白)等;. H: i9 P- d; H" \' X( |
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三是治疗效果有限。) l1 n8 R6 }0 Q2 l
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3 q9 Y. E. s6 n: p4 `# P' R尽管靶向药物明显降低了复发率,但不是所有的患者都能因此治愈。6 U+ b9 d2 ?: |1 M: Z+ _) v0 t2 D
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注:WHO对癌症治愈的定义为治疗十年后无病生存5 z. y9 ~; Z6 h1 I* ?6 K; l
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数据表明,对于早期HER2阳性患者,使用赫赛汀后仍有25%的几率在10年内复发或转移,中晚期患者复发率更高。尤其是淋巴结阳性(癌症扩散到一个或多个淋巴结)和激素受体阴性(ER、PR为阴)患者,有超过30%的几率复发转移。9 f" u/ }5 ]! P, F% w+ g
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而一旦复发,一般就是晚期乳腺癌,再也无法治愈。
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因此对于高复发风险的患者(HER2强阳性、淋巴结阳性、激素受体阴性),建议赫赛汀-Perjeta双靶治疗,降低复发风险,安全性也会提高。
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癌症没有完美解。靶向治疗仍是HER2阳性患者的首选方案,它大大改善了HER2阳性患者的生存状况。
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2017年,赫赛汀正式纳入中国医保,价格降幅达70%。2019年,帕捷特也通过国家医保谈判,进入医保报销范围。越来越多的HER2阳性患者能选择靶向治疗,从科技中受益,拥抱生命的新可能。
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) `' L) Q: \/ z* l3 e参考文献9 D' a2 F6 ]% ^# Q/ r% K! @
# y! @0 I8 a5 G& @+ Z' O[1]李治中.她说:菠萝解密乳腺癌 [M] .北京:清华大学出版社,20199 x$ F/ d' `" @% ^/ i
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[2]Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.* u3 q3 W4 M; h" I
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[3]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识(2021版) [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(17) : 1226-1231. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210318-00679.
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- e* G+ k$ ~0 W, G$ H[4]Majumder, A., Sandhu, M., Banerji, D. et al. The role of HER2 and HER3 in HER2-amplified cancers beyond breast cancers. Sci Rep 11, 9091 (2021).+ x9 E+ u# @. h4 \7 K# \& M
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