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疑难问题讨论专帖

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80506 122 憨豆精神 发表于 2013-5-8 18:07:24 |

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    我开这个帖,是希望就一些靶向药使用的疑难问题进入深讨论。可不
定期地设置问题,各有想法的人就问题各抒己见,互相切磋,互相碰撞,
目的是寻求可能的答案。
    这专帖不接纳具体病例的疑问,不接纳常识性的疑问,不接纳非医学
意见,不接纳任何的求助;若无新看法,不必跟帖。

    我先设第一个问题——

    1、抑制VEGF的药物为何有效期非常短暂?

    (设立问题说明:肝癌病人大多数VEGF有表达,但除极个别外,他们大
多数人使用各种抑制VEGF的药物有效时间都非常短暂,长的一个月或多一
点,短的只有两三周;每回失效,病情便进展,当把能吃的抑制VEGF的药
吃一遍后,病情已经发展到不可收拾的地步,这是肝癌病人目前用靶向药
抗癌陷入绝境的主要原因;如果能寻找其中的机理,就有可能采用某些措
施应对。
    肺癌病人或其他癌病人(好像肾癌除外)使用抑制VEGF的药物,有效期
也同样很短,一般不超过1个月,目前只能用来间隔抑制EGFR和HER2两种药
时使用,不能如易或特等数月有效。)   

   

本帖被以下淘专辑推荐:

我是肿瘤病人,不是肿瘤医生;我的一切意见仅供参考,千万别与正规医嘱等同。
欢迎光顾:(http://blog.sina.com.cn/u/5306366644)

150条精彩回复,最后回复于 2017-9-17 14:03

assgs  高中三年级 发表于 2013-11-9 21:47:21 | 显示全部楼层
同上  mgtaotao问的一样  如果有的病人免疫组化  基因检测全是阴性  怎么办   难道就与靶向药无缘了吗?
一个学生求大家帮忙  父亲肺腺癌IV期 脑转 骨转 脊膜转

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憨豆精神  超级版主 发表于 2013-5-26 15:27:54 | 显示全部楼层
1.不明白你的意思,“用易的比用凡德的少”,是指易的剂量少还是用的人少?
2.不知道,我没有任何的化疗经验。
3.已经知的免疫组化和TKI疗效是无相关性,免疫组化和基因突变本来就不是一码事,不是一码事的不存在一致性或不一致性。方便就检测,不方便就直接试吃药。
4.当然有,我认为我5年多的时间里保证较高的生活质量和较佳的治疗效果。医生愿不愿相信靶向治疗和为什么不相信热衷靶向药治疗,当问医生他们吧,旁人怎么可能知道?但有一点可以想像的,癌病人都靶向药治疗,医生的工作量可能会减掉80~90%。
我是肿瘤病人,不是肿瘤医生;我的一切意见仅供参考,千万别与正规医嘱等同。
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憨豆精神  超级版主 发表于 2013-5-13 21:12:53 | 显示全部楼层

好啊,老马来了,我和海猫不再“二人转”。
(1)长期服用易,特和抗血管药,会引起血里VEGF浓度增高,憨豆叔提到用阿瓦斯汀打压一下血里过高的VEGF,我觉得可行,就是费用高,一般病友难以承受。
——对于不少肝癌的人的治疗,阿瓦斯汀也不算很高,因为不是长期靠阿瓦,可以用几个月抑制VEGFR,然后打一针阿瓦,然后又回到抑制VEGFR的原路。或许这样可以把失效了的抑制VEGFR的药效重新开始?

(2)我觉得有一个靶点需要重点关注:
成纤维细胞生长因子受体(FGFR),FGFR扩增与抗血管药和抗表皮生长因子药耐药有关。
——这提议很好,这打击靶点只有三种药具有:1120、B药和雷利度胺,1120未见;B药效小P用过,疑似有效;雷利曾被BK热情推荐过。肝癌的使用雷利不难,正版非正版的都有。

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特战队员2012H  高中二年级 发表于 2013-7-29 19:39:33 | 显示全部楼层
憨豆先生好,有个问题请教您,靶向药有效的同时为什么有人会发生远端转移?最终爆发不治。靶药控制不了转移吗?还是服靶药的同时应该注意什么。

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lostm  大学一年级 发表于 2013-7-26 17:25:33 | 显示全部楼层
老马 发表于 2013-5-14 00:25
FGFR抑制剂蛮多的。

http://www.yuaigongwu.com/thread-10087-1-1.html

Brivanib的ic50怎么两个文献中差别这么大啊。
方法不同?

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小P  硕士三年级 发表于 2013-7-11 15:55:43 | 显示全部楼层
百岁愿 发表于 2013-7-11 09:50
小P,请教:你使用的B药是什么药?主要是治疗什么?效果怎么药,有效时间长吗?

丙氨酸布立尼布,是专门针对肝癌的试验用药,由于试验失败,再也找不到这药了,我觉得效果对我是有效的,可惜后继无药。

点评

现在市场上市买不到这个药了?可惜了!就像你吃的挺好的,这个药应该还是有效果的。  发表于 2013-7-11 16:01

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BV123  小学六年级 发表于 2013-6-28 11:43:53 | 显示全部楼层
致橡树 发表于 2013-6-28 09:59
憨叔,你好!
父亲是低分化腺癌,前两次化疗效果不好,后面又做两次,还未复查,2013年6月14日吃易,到现在 ...

你没有读帖,就不知道该换那种药,也是没有读帖子,才把帖子发到这里来。

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老马  退休老干部 发表于 2013-5-13 16:32:13 | 显示全部楼层
(1)长期服用易,特和抗血管药,会引起血里VEGF浓度增高,憨豆叔提到用阿瓦斯汀打压一下血里过高的VEGF,我觉得可行,就是费用高,一般病友难以承受。
(2)我觉得有一个靶点需要重点关注:
成纤维细胞生长因子受体(FGFR),FGFR扩增与抗血管药和抗表皮生长因子药耐药有关。

个人公众号:treeofhope

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seacat  版主 发表于 2013-5-12 16:28:22 | 显示全部楼层
希望浮生若水等专业人士过来指导啊。

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蔚蓝  初中三年级 发表于 2014-9-15 10:00:49 | 显示全部楼层
很高深的知识,虽然不是很懂,肺腺癌家属会拼命学习的,感谢分享!

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seacat  版主 发表于 2013-5-11 15:53:52 | 显示全部楼层
本帖最后由 seacat 于 2013-5-11 15:59 编辑

抑制VEGF的药物其实不是直接针对癌细胞,而是针对血管内皮细胞,抑制血管生成而造成“饥荒”的微环境,广泛地“饿”死各种分子类型的癌细胞。面对“饥荒“癌细胞怎么应对?动物的本能首先就是要迁徙,高转移性的癌细胞得势,同时抑制VEGF会增加血管通透性,这为“逃荒”的癌细胞到处流窜制造了有利的条件,这就是V类药物耐药后病情急速进展的主要原因。

转移的肿瘤仍然需要血管支持才能长大,所以医学界寻找其他参与血管或脉管生长的因子并加以抑制,比如PDGF、C-KIT、FGF、C-MET等,第二代抗血管生成药物多数是多靶点的,但仍然无法解决抗血管生成药物有效期短,不能延长总生存期的问题。另外有些病例显示,比如神经胶质瘤,即使新生血管完全被抑制,但癌细胞会沿着现有血管来生长。可以说单单通过堵塞新生血管来长期抑制肿瘤生长很难。目前看能不能联合缺氧诱导因子1(HIF1)抑制剂呢,细胞缺氧时HIF-1会增加表达而诱导各种应对反应,如果能抑制它可能会事半功倍。

某些情况下抗血管生成疗法却能长期有效,个别乳腺癌、卵巢癌的病例进行节拍化疗(持续口服小剂量化疗药,抗血管生成)持续有效时间超过3年。一来这类癌细胞比较温和,二来这些癌细胞面对”饥荒“微环境,选择的不是到处跑而是休眠。休眠也是动物面对恶劣环境的自保手段,虽然癌细胞没有被杀死,但如果癌细胞长期休眠的话,对人体就没有伤害,休眠时间足够长的话,其实跟治愈也差不多了。

如何让癌细胞休眠呢,医学界对此知之甚少。化疗、抗血管生成疗法都有可能诱导癌细胞休眠(同时也可能刺激癌细胞大量增长),但又无法保证癌细胞长期休眠。
真想一觉醒来,我在小学教室对着小学同桌说:“我做了好长一个梦。”

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seacat  版主 发表于 2013-5-11 16:38:36 | 显示全部楼层
本帖最后由 seacat 于 2013-5-11 16:54 编辑

http://www.yuaigongwu.com/thread-4014-1-1.html
很早以前有人提出的一些现成HIF-1抑制剂。

http://file.lw23.com/b/be/be3/be ... 4a-3b73cfdfa395.pdf
HIF-1靶向治疗研究进展

http://wenku.baidu.com/view/03995d1e59eef8c75fbfb3f8.html
HIF-1作为作用靶点的研究综述

http://www.wjgnet.com/1009-3079/10/1441.pdf
肿瘤细胞缺氧信号传导通路
真想一觉醒来,我在小学教室对着小学同桌说:“我做了好长一个梦。”

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憨豆精神  超级版主 发表于 2013-5-11 18:24:15 | 显示全部楼层
可能大家都很忙,等了3天,我都打算解除置顶了,却终于有了回应。谢谢海猫!
1、你阐述的符合现在肝癌等病人使用抑制VEGF药物大多失败的现实,究竟原因主要归于HIF-1?还是存在其他因素?如果带实体瘤的,这很容易理解,内皮细胞生长因子受体被有效抑制后,实体连接血循环的大小血管受到抑制,实体内从不很缺氧的环境变成缺氧的环境(这时HIF-1开始高速发展),缺氧的环境便倒过来促进实体的生长。可是在不少无实体的病例中也同样发生,一些肝癌的AFP可以升到几万几十万,这几十万的终有一天形成可能无数实体瘤的东西,本来就没有血管供血,因此也不存在缺氧不缺氧的问题,这些病人使用抑制VEGFR药物的有效时间同样非常短暂。此外,在有实体瘤的使用抑制VEGFR药物的肝癌病人中,药物有效之后的反弹进展,往往并不表现在原存在的实体瘤的尺寸增加上,而只表现在AFP成倍的跳增,这可能有两种情况,一是病情的进展与HIF-1无关;二是与HIF-1有关,HIF-1在使用抑制VEGFR药物时高速度发展,然后它刺激VEGF的发展,大量的VEGF与残留的受体或没被抑制的受体结合,促进肿瘤的增殖。
2、使用药物抑制HIF-1是一条路,依维莫司可能是一条路(事实有人在多种抑制VEGFR药物无效之后联合依维莫司可以扭转形势,但时间也不长,很快又回到肿瘤进展的通道);或许还有其他更好更有效的抑制HIF-1的药,有待以后的发现和证实。
3、我有一个想法,就是除了阿瓦斯汀抑制VEGF外,其他的这类药全是抑制VEGFR的,多吉美、索坦、阿西替尼、西地尼布……全都围绕几个受体为主打来打去,而因子却一直自由发展。前几天我一直思想肝癌间竭地使用阿瓦斯汀(与抑制受体的轮换),会不会改变目前的困境?但是,阿瓦斯汀短期有效之后,会不会使其他通道被激活或激活其他促癌因素而引至更糟糕的局面?短期使用阿瓦斯汀后立即改用抑制VEGFR的药物是否可以以避免肿瘤的反扑?
4、你提及的化疗,可能很有希望,这几天我也在想,希罗达(能控制一些乳腺癌、胃肠癌等较长时间)、替莫唑胺(能使一些黑色素瘤控制一段时间,又成脑癌的主打药)、格列卫(其靶点与VEGF和VEGFR无关,能控制一些黑色素瘤一段时间)……我想,拿这些与VEGF和VEGFR无关的药加进抗肝癌和其他一些癌的行列里,会不会是一条出路,或至少改变目前肝癌用药捉襟见肘的局面?

我希望一些理论性想法与经验性想法碰撞之后能产生一些火花。期待海猫再次的文字,期待更多人的讨论。
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seacat  版主 发表于 2013-5-12 10:16:17 | 显示全部楼层
实体肿瘤是这样的,1mm(这种大小影象学检查是无法发现的)以下是无血供的,靠弥散方式获得氧气和营养,一般小肿瘤增殖速度比大肿瘤(大肿瘤里很多癌细胞是休眠的)快,当小肿瘤增大到1mm以上时,弥散方式已经不能满足氧气和营养的需求,肿瘤微环境开始缺氧,癌细胞内HIF-1会增加并诱导各种缺氧反应,典型的就是分泌VEGF刺激血管生长入肿瘤。

所以无实体瘤的病人不一定真的没有肿瘤,只不过肿瘤太微小无法检查出来而已,他们使用抗血管生成治疗可以抑制这些微小肿瘤的增殖,一旦耐药,这些微小肿瘤重新获得血供,增殖速度大增,这个时候虽然还看不到实体瘤,但肿瘤指标就会大涨。

抑制HIF-1估计能延长V类药的有效期(但联合的话副作用可能会更大),但我认为无法解决耐药的问题,细胞内分子通信网络很复杂,有成千上万的通路,抑制一条路,癌细胞为生存总有办法应对,有些实验甚至发现癌细胞可能会分化变成血管内皮细胞,组成血管然后联入正常的血管网,而不是传统的刺激正常的血管内皮细胞增殖,使血管生长入肿瘤内。

生物行为很复杂,但逻辑是很简单的,想尽办法生存下去。阿瓦抑制VEGF,那癌细胞会增加VEGF分泌或者寻找其他路径刺激血管生长,比如PDGF,血管内皮细胞也可能会突变增加VEGFR。我听说过有医生建议阿瓦和口服的V类药联用,配体受体一起抑制,估计效果会更好吧,但副作用会不会更厉害?

阿瓦序贯口服V类药也可能有效,至少在肾癌方面有优势。
http://www.baiji.com.cn/article-7477.html
RECORD-1研讨证实了VEGFR-TKI治疗失败后接受依维莫司治疗有获益,这为TKI治疗失败后序贯应用依维莫司治疗提供了可靠的循证医学证据。但除此之外,其他靶向药物之间如何进行序贯应用,尚无明确证据,这是临床医生面临的新问题。
    2009年ESMO大会上AVOEN研讨公布了一项数据,即采用阿瓦斯汀(贝伐单抗)+IFN→TKI序贯治疗的患者中位OS可达38.6个月,值得关注。入组AVOEN研讨的649例患者中,BEV+IFN治疗组与安慰剂+IFN治疗组分别有180例(55%)与202例(63%)治疗失败后接受了后续治疗,大部分(分别为148例与171例)接受了1种或2种后续TKI靶向治疗,如多吉美(索拉非尼)、索坦(舒尼替尼),结果显示阿瓦斯汀(贝伐单抗)+IFN治疗组与安慰剂+IFN治疗组两组人群接受后续靶向治疗后,中位总生存分别为38.6个月与33.6个月。这与索坦(舒尼替尼)Ⅲ期临床研究最终结果报告的中位OS 26.4个月有了明显改善,虽然研讨结果仍需要大规模随机研究证实,但提示靶向药物序贯治疗可以提高患者的OS。



另外也有台湾医生将多吉美联合节拍化疗治疗晚期肝癌,无进展生存期长点,但长得有限,安全性还可以。里面用的替加氟跟希罗达差不多,有效成分都是氟尿嘧啶(5-FU)
http://www.whyes.org/?p=649

大陆解放军医院一个用节拍化疗治疗晚期肝癌的病例
http://www.tyzys.cn/304/news_detail.asp?id=50

格列卫的靶点(C-KIT)其实很多口服V类药(索坦、多吉美、阿西、阿帕、TIVO)都已经包含了的,抑制VEGFR,癌细胞就会招募骨髓循环祖细胞分化成血管内皮细胞,抑制C-KIT靶点就是为了防癌细胞这一招,但同时也会造成贫血、白细胞低的副作用。
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seacat  版主 发表于 2013-5-12 12:05:37 | 显示全部楼层
对癌细胞各种手段也剿杀不完,但促使其休眠的“抚”手段没有太多发展。对付癌细胞应该剿抚并用才好。

肿瘤休眠机制和治疗靶点的发现
http://www.cjcsysu.cn/pdf/2009/5/555.pdf

血管抑制会导致肿瘤休眠,但血管抑制引起缺氧也可能刺激癌细胞苏醒,这个如何平衡?

免疫监视会促使肿瘤休眠,免疫疗法结合抗血管生成治疗会否是一条出路?环磷酰胺(CTX)节拍化疗就是基于这个思路,既抑制血管生成,又增加杀伤性T细胞。临床上这有一定疗效,对付某些癌症能长期控制。但免疫反应过强又会刺激炎症因子,又是需要平衡的问题。

炎症因子刺激会导致癌细胞复苏,消炎药如COX2抑制剂西乐葆是否有用呢?

前述解放军医院的晚期肝癌节拍化疗病例,希罗达、CTX、西乐葆都用上了,似乎效果还可以。

老鼠实验:情绪因素及抗焦虑药物对肿瘤休眠及复发的影响
http://d.wanfangdata.com.cn/periodical_zgzllc200823013.aspx
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seacat  版主 发表于 2013-5-12 12:27:33 | 显示全部楼层
本帖最后由 seacat 于 2013-5-12 12:34 编辑

MYC基因的矛盾
这个MYC基因是所谓致癌因素,抑制它会使癌细胞休眠,调亡也增加。
老鼠实验,抑制MYC而抑制肝细胞癌
http://file.lw23.com/8/8b/8b2/8b ... c1-7716e995f087.pdf
体外实验,抑制MYC而抑制肾癌细胞
http://www.paper.edu.cn/journal/downCount/1671-8348(2010)22-3049-02

但另一方面MYC因为使癌细胞不停增殖而不能抵御低ATP状态而使癌细胞调亡。
http://www.cmt.com.cn/detail/201255.html


我个人推测抑制MYC会更有利,虽然MYC使癌细胞不断增殖而大量死亡,但增殖说明细胞分裂活跃,更容易产生基因突变,更容易产生抗药性,倒不如抑制MYC,使癌细胞处于GO/G1期休眠。虽然休眠的癌细胞不死,但一直睡觉不分裂就不会产生新的突变,能和机体和平共处。
真想一觉醒来,我在小学教室对着小学同桌说:“我做了好长一个梦。”

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憨豆精神  超级版主 发表于 2013-5-12 16:06:46 | 显示全部楼层
谢谢你!
希望多些人参与吧,现在只是我们“二人转”。
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