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老临床、新解读——白兔讲解尼拉帕利

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12748 0 小曲 发表于 2019-9-30 18:08:48 |

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本文作者:小白兔也有悲伤

大家好,我是白兔。今天我们讲一讲以尼拉帕利为代表的PARP抑制剂。

近年来,随着PARP抑制剂(尼拉帕利、奥拉帕利、雷卡帕利等)临床数据的出炉,妇科、妇瘤科医生和卵巢癌患者们沸腾了,盛赞其为:“卵巢癌近三十年来前所未有的重大突破!”

往前追溯30年,紫杉醇上市;30年后的今天,PARP抑制剂走上“神坛”。

那么,究竟是什么魔力使得PARP抑制剂如此万众瞩目?

今天,我们围绕在PRAP抑制剂中表现最好的尼拉帕利,并结合相关重要的临床研究,简单讲一讲PARP抑制剂为什么这么棒。

首先,我们先看看卵巢癌以前是怎么治的。请看图1:
白兔1.png


从图1我们可以看到,晚期卵巢癌传统的治疗模式是:

先新辅助化疗(能实现满意减瘤的可直接手术),降低肿瘤负荷;

卵巢癌肿瘤细胞减灭术,然后术后辅助化疗;

专心致志等复发(少数患者不复发)。

复发后接着治疗(以化疗为主,少数患者具备二次手术条件),或参加临床试验。

直至目前,国内多数医院仍然坚持这样的传统治疗模式,所以我们卵巢癌患者的生存期三十年来没啥明显变化。

那么在这种传统治疗模式下,卵巢癌患者的生存期是多久呢?接下来我们看看图2:

白兔2.png



图2是什么意思呢?这是一个坐标图,纵向是CA125水平,横向是时间轴。我们可以看到,在该研究中:

第一阶段治疗:卵巢癌初治的PFS(无进展生存期)是18.2个月,也就意味着从初治到复发的时间是18.2个月,其中还要减去6次辅助化疗的时间(一般是5个月左右),根据我们在小学时期掌握的数学知识:18.2-5=13.2个月,所以说初治结束后,一般1年左右就复发了。

第二阶段治疗:
卵巢癌第一次复发后的PFS(无进展生存期)大概是10.2个月,这就意味着初次复发后一般只能控制10.2个月的病情。由于我们复发后无论手术与否,一般也要完成6次化疗(同样是大概5个月的治疗时间),10.2-5=5.2个月,所以第一次复发治疗结束后,大概只有5-6个月的无治疗“空窗期”。

第三、四阶段治疗:
卵巢癌第二次复发后的PFS(无进展生存期)大概只有6.4个月,而第三次的PFS就更短了,仅有4.4个月,基本上陷入了“生命不息、化疗不止”的死循环,直至最后无药可救。

看起来是不是很悲观?说实在的,这么算来算去,卵巢癌患者的OS(总生存期)大概是4年时间,其实已经比我们现实世界里卵巢癌患者的一般情况要好,能达到图中这种治疗效果的,已经算是没走弯路、比较顺利了。

说完了现实和挑战,接下来就该本文的主角——尼拉帕利,正式隆重登场了。

首先谈一下尼拉帕利的药理。与其它PARP一样,尼拉帕利的药物原理也是“合成致死”。

那么什么叫“合成致死”?这要从DNA损伤修复机制说起。鉴于DNA损伤修复理论能写成一本书,我尽量以通俗易懂的语言向大家作简要概述。

我们碳基生物能够在宇宙中存活其实是挺不容易的一件事情。任何一颗星球每时每刻都在遭受大量宇宙射线的“洗礼”,对于碳基生命来说,这些宇宙射线是致命的,其中的高能粒子会与细胞中的DNA分子相互作用,从而导致生物机能瘫痪乃至死亡。幸运的是,地球拥有强大的磁场和大气层,隔绝了绝大多数宇宙射线。

尽管如此,但毕竟也有“漏网之鱼”,甚至就连紫外线都可能引起DNA损伤。于是,包括人类在内的众多生物在漫长的进化中形成了一套“DNA损伤修复机制”:在多种酶的作用下,会恢复DNA受到损伤后的分子结构。

如果我们DNA损伤修复功能存在缺陷会怎样?要么导致细胞死亡;要么就会发生基因突变,进而就可能发展成恶性肿瘤。

而包括卵巢癌在内的很多恶性肿瘤都存在这种DNA损伤反应和修复缺陷(DDR缺陷)。PARP作为在DNA修复通路中起关键作用的修复酶,如果这个时候我们再抑制PARP,肿瘤细胞的DNA错误就会越积越多、“错上加错”,会由于DNA损伤得不到修复而死亡。

截至目前,人类已经发现超过一百多种DNA损伤反应和修复(DDR)基因,而同源重组缺陷(HRD)、错配修复缺陷(dMMR),都只是DDR缺陷的一种形式。

至于说我们妇瘤科医生和卵巢癌患者所熟知的BRCA1/2胚系和体细胞突变,是被包含在同源重组缺陷(HRD)内的。仅目前研究发现的同源重组修复通路基因就包括:BRCA1/2, ATM,ATR,CHEK1/2,BARD1,BRIP1,Mre11,RAD50,NBS1,RAD51C,RAD51D,MRE11A,PALB2、FANC家族以及许许多多目前人类尚未发现的相关基因。

据癌症和肿瘤基因图谱(TCGA)研究:超过50%高级别浆液性卵巢癌存在HRD(但相关基因检测方法目前尚不成熟)。其中包括BRCA1/2胚系突变(15%),BRCA1/2体细胞突变(6%),表观遗传改变的BRCA1启动子甲基化(11%),EMSY扩增 (8%),PTEN突变 (7%),RAD51C甲基化 (3%),ATM或ATR 突变(2%) 及其他HRD基因突变 (5%)。
白兔3.png


不仅是卵巢癌。有研究报告指出,同源重组缺陷存在于13%的肿瘤中,除了卵巢癌外,常见的突变谱系还包括膀胱(9.7%),乳腺(8.0%),子宫内膜(7.4%),前列腺(7.1%)和胰腺(6.5%)等。

你看,尼拉帕利这种PARP抑制剂的应用范围是不是很广泛?堪称广阔天地、大有作为。当然了,无论怎么说,尼拉帕利最主要还是针对卵巢癌的治疗。

咱们说了半天理论知识,也就是俗称的“嘴炮”,“嘴炮”讲得再天花乱坠我们都不要信,毕竟现代医学不同于中药、偏方、保健品和跳大神,现代医学需要通过实实在在的临床试验数据,对药物的疗效和副作用进行盖棺定论。

现在,我们引入著名的NOVA临床研究,对尼拉帕利进行详细分析。

首先我们要先介绍一下这个临床研究。NOVA研究入组患者的主要条件是:复发性高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌,或腹膜癌,且接受含铂化疗达到完全缓解或部分缓解。

这句话包含3层意思:

1、NOVA研究招募的是复发的病例。我们需要知道,初治是一线治疗,复发就至少是二线了,如果药物有效的话,一线治疗的数据要优于二线治疗,“好药先用”的原则永不过时。白兔从未见过二线治疗比一线治疗效果更好的临床研究,连听都没听说过。

2、NOVA研究招募的是高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌,或腹膜癌。像低级别浆液性卵巢癌、卵巢透明细胞癌、黏液性卵巢癌等,都不符合入组条件。那么问题来了,为什么临床研究不招募其它病理分型的卵巢癌呢?道理很简单——低级别浆液性卵巢癌、卵巢透明细胞癌、黏液性卵巢癌基本不存在BRCA1/2变异或其它同源重组修复缺陷(HRD),所以我们其它病理类型的病友,除非基因检测做出来HRD阳性,否则吃PARP抑制剂是没有效果的。

3、NOVA研究需要患者接受含铂化疗达到完全缓解或部分缓解。说白了就是含有铂的化疗方案治疗有效才行,这里指的“有效”不仅仅是化疗后CA125降低了,而是需要肿瘤尺寸至少缩小30%以上才算数——等到铂耐药后再想起来吃尼拉帕利等PARP抑制剂,就已经晚了。

同学们要看好了,以上3个条件需要同时满足才行。

谈完了入组条件,接下来我们看看治疗效果——数据还是蛮不错的,如下图所示:
白兔4.png


从上面的示意图中我们可以看到NOVA研究中各临床亚组的分析。从上往下数,分别是:无BRCA胚系突变、无BRCA胚系突变但HRD阳性、BRCA胚系突变,在对这三个队列的单独分析中我们可以发现,无论BRCA胚系突变阳性或阴性,患者都可以从尼拉帕利的治疗中受益。

经白兔整理后的具体数据如下:
白兔5.png


这个表格非常有意思,由于临床入组的患者数量较大,对照组——也就是没吃尼拉帕利的患者的中位无进展生存期(PFS)的数据都非常接近——基本上都是3.8个月后就会再次复发,其中有BRCA胚系突变的患者复发要晚一点,达到5.5个月。这一点也比较容易理解,有BRCA胚系突变的病友,生存期就是要优于普通病人。

所以我们看到,存在BRCA胚系致病性突变的铂敏感复发性卵巢癌患者,如果使用尼拉帕利维持治疗,可以推迟再次复发时间1年3个月,如果没有BRCA突变但是HRD阳性的患者,也可以推迟复发9个月。我们要知道,这段时间是非常珍贵的,毕竟卵巢癌一旦复发,一般情况下,剩下的总生存期也就大概2年多而已,而且使用靶向药维持治疗,多数患者的副作用低于化疗。值得注意的是,HRD阴性的患者也能从尼拉帕利维持治疗中获益!

除了疗效数据上的优势之外,尼拉帕利还有4大优点值得我们注意:

1、相比其它PARP抑制剂,尼拉帕利的半衰期更长,1天服用1次即可;

2、相比其它PARP抑制剂,尼拉帕利能够穿过血脑屏障,是卵巢癌脑转移患者的福音;

3、从上方的曲线图我们可以发现,各临床亚组中尼拉帕利对比安慰剂组的两条PFS曲线最后没有交汇,而是趋于平行,这意味着有部分患者能长期获益,近1/5的患者2-4年后还在无进展用药维持阶段。

4、尽管尼拉帕利血液毒性较大,但经剂量调整后不良反应发生率大幅下降,而且可根据患者耐受情况,将剂量从300毫克/天,调整至200毫克/天,甚至100毫克/天,且不影响药物疗效。具体情况如下图:

小白兔6.png

白兔7.png

讲到这里,本文也就迎来了尾声。通过今天的学习我们可以了解到,无论是否存在BRCA突变,无论HRD阳性或阴性,都适合使用尼拉帕利维持治疗。如果存在BRCA突变或者HRD阳性,患者获益会更大。

另外,关于PARP抑制剂联合VEGR抑制剂、联合PD-1抑制剂等临床研究也正处于探索中,尼拉帕利等PARP抑制剂的用法远远不止于此。由于篇幅所限,今天就先讲这些基础知识,其它的内容,咱们改日再会。

最后透露一个最新消息,9月28日,ESMO大会已经公布了尼拉帕利一线维持治疗的III期临床数据,其中无论HRD阴性还是阳性,都有临床和统计学意义的临床获益。

那么,尼拉帕利具体“研”值数据如何,且待下回分解。

参考文献:

1.National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Ovarian Cancer Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer (Version 3.2017)

2.Markman, M. er al. 2000. The Oncologist. 5(1), pp.26-35;

3.Hanker LC, Loibl S, Burchardi N, et al. Ann Oncol. 2012;23(10):2605-2612

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