19年ASCO-SITC：免疫治疗无效，都是抗生素的锅

在我们的印象中，抗生素是最普通，也是我们最熟悉的药物之一。感冒发烧，来一片、头痛发炎，来一片，抗生素已经被我们用成了万能的“消炎药”。然而过于依赖抗生素会逐渐导致临床耐药性，一步步走向细菌感染却无抗生素可医的尴尬境界。
  B  `" {7 q( b  @8 q: R
不仅如此，我们常用的“消炎药”抗生素竟然会影响癌症免疫治疗的效果！

2017年
在2017年泌尿生殖肿瘤论坛（GUCS）上，首次报道了一项分析抗生素使用与免疫检查点抑制剂(ICPI)疗效间关系的研究。法国Gustave Roussy癌症中心学者Derosa发现，ICPI治疗转移性肾细胞癌（mRCC）前1个月使用抗生素，会极大缩短无进展生存时间（PFS）。
7 K& f. ]7 t% F! B! M1 D' E
对Gustave Roussy癌症中心PD1/PD-L1单药或联合治疗mRCC的前瞻性试验数据进行回顾性分析。接受广谱抗生素治疗定义为第一次免疫治疗注射前1个月内使用过抗生素。对比接受和未接受抗生素治疗患者PFS、ORR（客观缓解率）和OS（总生存期）。

% Z# S! Y4 G4 rmRCC患者共80例，其中，抗PD-1/PD-L1单药治疗67例，抗PD-1和CTLA-4联合治疗10例，抗PD-L1联合贝伐珠单抗3例，均获得明确是否使用广谱抗生素资料。接受抗生素治疗16例（20%，多数为β内酰胺类和氟喹诺类）。抗生素治疗患者较未接受抗生素治疗患者PFS明显缩短，2.3个月对比8.1个月。
7 `. F: Z4 K' c; p: K+ X
多因素分析中，调整年龄、性别和IMDC危险分层、肿瘤负荷、质子泵抑制剂后，统计差异仍存在，但抗生素对免疫治疗疗效影响仍然明显。接受抗生素治疗患者较未接受者ORR明显下降。因随访时间＜6个月，无法得到OS数据，但是接受抗生素治疗患者已表现出OS缩短趋势。

2018年
' t( Q3 x; t( g9 Q& y2018年7月31日，发表在《OncoImmunology》期刊上的研究显示，抗生素会影响ICPI的疗效，降低患者的响应率、无疾病进展时间以及总生存期。

! c* b! Q& F- j' S$ V9 Y

9 t3 m3 j6 ^( q
6 W3 C  ?# l; z. \( J1 o" G: k来自美国的吉布兰·艾哈迈德教授及其团队调查了60例接受ICPI的晚期癌症患者，发现其中有17例（28%）的患者都在两周内曾接受过广谱抗生素治疗。而这些患者，在对药物的响应率、无疾病进展以及总生存期方面都比没有接受抗生素的患者更低！
% s7 S2 \5 }4 _& }
) ^2 G7 t* i4 f. L在这60例的患者中，共有32例（53%）患者使用免疫治疗成功控制了疾病，并使肿瘤缩小了一定程度。在未接受抗生素治疗的患者中，这一比例更是高达62.8%。而到了广谱抗生素组，则下降到了29.4%。

, `4 ]4 }) i( r  I- F) ]* Z6 m在此次的试验中，对未使用抗生素的患者来说，广谱抗生素组患者的无进展生存期明显降低。在排除其他多种影响因素后，研究人员发现，使用广谱抗生素是唯一一个影响并缩短癌症患者无进展生存期的因素。

对于生存期达到了一年以上的患者，研究人员再次分析对比了抗生素对疾病复发的影响。在21名患者中，有5人在疾病出现进展前都使用了广谱抗生素。也就意味着，使用广谱抗生素更易产生免疫治疗后的疾病复发。

但这项试验也存在一定的缺陷和不足。
1 |/ E% A3 a% W/ \
一是参与试验的人数只有60个，属于小样本研究。
% j& _* E' h$ r9 l
二是出现问题的都是两周内接受过抗生素治疗的患者，但服用了什么抗生素、是哪种类型的患者都没有具体信息。

* S- r" w2 Z+ c* E2019年
/ y% L  p1 t: w" F3 ~3 e# C3 `  B2019年2月28日，ASCO-SITC临床免疫肿瘤学研讨会上，伦敦帝国学院的David James Pinato教授带来了最新的研究成果。
- K3 d( {3 v) n$ p1 b# q) n3 [
1 R2 B6 E0 r' b5 q' ?; q- _" Q他带领的研究团队开展了一项对患者的肿瘤类型不加区分的多中心研究，以证实抗生素治疗（ATB）对定期接受免疫检查点抑制剂（ICPI）疗法的癌症患者的影响。

+ h: H6 _! o; l  @( v

7 Z; w7 w  L4 Z' a5 K
4 R+ ?2 J( z8 T  D) @+ v/ S: l研究团队对一份曾在2个治疗中心接受过ICPI疗法的患者数据集进行了回顾性分析，并对这些患者在接受ICPI疗法的前一个月内使用抗生素治疗(pATB) 或在接受ICPI疗法期间使用抗生素治疗(cATB) 的情况进行了记录。
. T% O* U$ R2 x7 ]$ E# P) ~# {
基于这些数据，研究团队对于使用／未使用ATB (ATB+/-) 这两类患者人群对治疗的响应情况和总生存率 (OS) 进行了评估。
; |, Y4 ~8 `& ^, H) J! S" B, y  c! F
此项研究纳入了196名患者，其中有119名NSCLC患者，38名黑色素瘤患者和39名其他类型的癌症患者。
7 C* U4 L1 U6 O4 {" [6 T
7 i2 e+ ~+ K# `29名患者 (15%) 接受了持续七日以内的青霉素给药 作为治疗手段的pATB，68名患者 (35%) 接受了持续七日以内的以青霉素给药作为主要手段的cATB。

在患者身上使用pATB而非cATB时，更可能缩短其总生存时间 (OS) ，增加ICPI疗法失效几率。在未使用pATB的患者群体中，OS这一指标平均为26个月，而在使用了pATB的患者群体中这一数字是2.5个月。
' h# ~8 J" U- ^6 K
pATB在NSCLC (26个月 vs. 2.5个月)，黑色素瘤 (14个月 vs. 3.9个月)和其他类型的癌症(11个月 vs. 1.1个月)患者群体中一致表现出缩短患者OS。

5 ?+ I) Q8 S* o$ q% B0 E

% b. [: `. Y4 P$ _2 u) E9 j& F# {# [1 Y# |
+ U- Q5 P, X- j0 P! @! OpATB对常规临床实践中接受ICPI治疗的患者的缓解和生存产生不利影响，它是一个独立因素并且在各种癌症类型中均有所体现。究竟是何种机制使得ATB能够通过调控肠道菌群对ICPI疗法产生负面效果还未探明，迫切需要进一步研究。

; w5 u% t7 L! ?: P8 g7 s9 r  \2 z; ?需要注意的是，以上的研究数据只是告诉我们一种现象或者假设，还不能用于临床实践。因为不能忽视任何感染的治疗，免疫检查点抑制剂治疗“是否需要限制抗生素”，还需进一步前瞻性研究。

抗生素：你看这个面它又长又宽，就像这口锅它又大又圆。

- |2 F# D- \! A3 d% ?+ y

谢谢分享，学习了