帕博利珠单抗改变晚期肺癌治疗模式，肺癌治疗进入免疫时代

帕博利珠单抗改变晚期肺癌治疗模式，肺癌治疗进入免疫时代

Keynote042研究闪耀ASCO2018

今天，在刚刚进行的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，帕博利珠单抗（KEYTRUDA）的关键性III期临床试验Keynote042研究作为肺癌领域最受瞩目的突破性研究（Late-Breaking Abstract）在大会公布并讨论，成为本届大会关注的焦点之一。公布的结果显示，帕博利珠单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的总生存期比化疗显著延长。

Keynote042研究是一项国际多中心，随机、开放标签III期研究（NCT02220894），研究的主要目的是评估PD-L1表达大于1%（TPS≥1%）的非小细胞肺癌患者，在一线治疗（即没有接受过任何系统治疗）时使用KEYTRUDA，是否比传统的含铂化疗更能受益，评估的主要指标是PD-L1不同表达（TPS≥50%， TPS≥20%，和TPS≥1%）人群的总生存期（OS），次要指标是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。评估均按PD-L1表达分层依次按顺序进行（图1）。

图1  Keynote042研究设计

该研究招募了1274名晚期肺癌患者，他们没有EGFR或ALK突变，且均为初治患者，包括鳞癌以及非鳞癌类型，按1：1的比例随机分为KEYTRUDA（每3周1次200mg）单药治疗组，对照组是由研究人员选择的铂类化疗，对照组的用药方式分为两种：对鳞状肺癌患者，用药方案是卡铂联合紫杉醇，对非鳞状肺癌患者，用药方案是卡铂联合培美曲塞。来看看美国ASCO会议上发布的研究结果。相比化疗，KEYTRUDA不仅响应率更高，副作用更小，而且成功延长了肺癌患者生存期。具体表现在：（1）中位总生存期：TPS≥50%，20.0个月对12.2个月；TPS≥20%，17.7个月对13.0个月；TPS≥1%，16.7个月对12.1个月。（图2）免疫治疗胜！（2）死亡风险：TPS≥50%，免疫治疗可降低31%的死亡风险；TPS≥20%，免疫治疗可降低23%的死亡风险；TPS≥1%，免疫治疗可降低19%的死亡风险。免疫治疗胜！（3）客观缓解率：在TPS≥1%的患者中，免疫治疗组的ORR为27.3%，化疗组为26.5%，免疫治疗胜！（4）中位持续缓解时间：化疗组为8.3个月，而免疫组长达20.2个月（图3），是化疗组的两倍以上！免疫治疗胜！（5）安全性：3-5级治疗相关的不良反应比例，即严重副作用比例，化疗组高达41.0%，而免疫治疗组只有17.8%。最常见的免疫相关不良反应包括甲状腺功能减退（12.1%），肺炎（8.3%），甲状腺功能亢进（6.1%），严重皮肤反应（2.4%），甲状腺炎（1.6%），肝炎（1.4%），和大肠炎（1.1%）。免疫治疗胜！

图2  不同TPS表达下Keynote042研究的OS结果

图3  Keynote042研究中免疫组与化疗组的中位缓解时间

Keynote042研究中国牵头人、广东省人民医院吴一龙教授对此评论到：改善总生存期（OS）是晚期肺癌治疗的最终目标。Keynote042是迄今为止首个以OS为主要终点的单药一线治疗非小细胞肺癌的PD-1免疫检查点抑制剂的研究，且首次证明，免疫治疗相比于标准化疗，能为总人群中约2/3的PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者带来显著的生存获益，标志着晚期肺癌患者的一线免疫单药治疗有望“成功上位”，成为PD-L1表达肺癌患者的不二选择。

上海交通大学附属胸科医院陆舜教授对此评论到：Keynote042研究结果支持PD-1免疫检查点抑制剂作为一线用药治疗PD-L1表达≥1%的病人，从PD-L1表达≥50%到≥1%，意味着获益的人群增加一倍，标志着肿瘤免疫治疗将不再只是让“小众”人群“独享恩宠”，而是让更多的晚期非小细胞肺癌患者从免疫治疗中获益，且越早使用PD-1治疗，获益越大。
肺癌的免疫治疗临床研究结果已经很多了，为啥这次特别重要呢？因为这次有两个“突破”：

●受益人群占晚期人群的6成以上，覆盖面广。
●唯一一款PD-1抑制剂单药一线取得了总生存期延长的终极目标。

免疫治疗给晚期非小细胞肺癌患者带来的益处

PD-1抑制剂免疫治疗最大的优势是什么？主要有两点，一是长期生存优势，二是副作用相对较小。

1、长期生存优势
多项免疫临床研究中，最吸引人的是免疫治疗随访后期的“平台拖尾”效应，也是其区别于传统疗法的重要特质。免疫治疗一旦起效，部分病友就能实现临床治愈，也就是说长期不复发、不进展、长期生存。

2、副作用相对较小
免疫利用自身武器杀伤肿瘤的机理似乎更为天然，比被动使用毒性药物更能有效保存患者体质，这在既往试验中已被证实。PD-1抑制剂总体的副作用远小于传统的放化疗，最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕等，对症处理即可。当然，也要小心它独特的自身免疫相关不良事件，但只要做到早期了解，定期监测，并不是很大的问题。

帕博利珠单抗强势冲击晚期肺癌一线，肺癌治疗进入免疫时代

目前批准上市的PD-1/PD-L1抑制剂一共有5款，肺癌是它们最重要的战场。在迄今全球数千项肿瘤免疫治疗研究中，帕博利珠单抗的Keynote系列研究最能代言PD-1、PD-L1抑制剂的成长轨迹。

对于晚期肺癌患者而言，治疗的成功包涵两个方面：一是生存期的延长，实现“活得更长”的目标；二是生活质量的提高，实现“活得更好”的目标。一种药物或者治疗方法能够让患者“活得更长”、“活得更好”，让更多更广大的病友都能从中获益，是所有药物和治疗方法的终极追求。通俗的说，一个药物牛不牛看什么？看疗效，看副作用，看覆盖人群。疗效好、副作用小、适用人群广泛就是顶呱呱的好药。下面小编带大家看一看帕博利珠单抗是怎样通过Keynote系列研究不断扩大受益人群并成为顶呱呱的好药的。

1、二线完胜，为肺癌后线治疗增添有利武器
帕博利珠单抗在一期临床Keynote001研究中大规模展开了多个癌种，特别是恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌（本次ASCO报道了Keynote001中关于这两个肿瘤的长期随访数据，值得仔细研究！）接下来，帕博利珠单抗在二线布局，开展了Keynote010研究，来看看研究结果。KEYTRUDA二线治疗既往化疗及靶向治疗失败的肺癌患者，与标准疗法化疗直接PK，免疫治疗完胜！具体表现在：（1）总生存期：10.4个月对8.5个月，免疫治疗胜！（2）客观缓解率：18%对9%，免疫治疗胜！FDA因此于2015年10月批准KEYTRUDA用于PD⁃L1表达阳性的晚期非小细胞肺癌二线治疗｡受益人群：晚期非小细胞肺癌、PD⁃L1≥1%、二线单药。

2、一线治疗首获成功，受益人群扩展
二线成功以后，帕博利珠单抗进军一线，开展了Keynote024研究，来看看研究结果。KEYTRUDA一线治疗晚期肺癌，与标准疗法化疗直接PK，免疫治疗完胜！具体表现在：（1）无进展生存期：10.3个月对6.0个月，免疫治疗胜！（2）总生存期：免疫治疗组尚未达到，化疗组为14.5个月，免疫治疗胜！（图4）FDA因此于2016年10月批准KEYTRUDA用于一线治疗PD-L1强阳性、EGFR或ALK阴性晚期肺癌患者。受益人群：晚期非小细胞肺癌、PD⁃L1≥50%、一线单药。受益人群从二线单药扩展到一线。值得注意的是，同期在2016年ESMO欧洲肿瘤年会上宣布的OPDIVO Checkmate026研究在PD⁃L1≥5%的人群中，免疫治疗并未改善PFS和OS。

图4  Keynote024研究的OS结果

3、免疫联合化疗，强势占领非鳞非小细胞肺癌一线
免疫治疗独特的治疗机理，与传统放化截然不同，是否二者能够强强联合成为研究重点。首个试验成果仍然被KEYTRUDA斩获，体现在Keynote021研究队列G中，来看看研究结果。KEYTRUDA联合培美曲赛加卡铂一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌，与标准疗法化疗直接PK，免疫联合化疗完胜！具体表现在：（1）客观缓解率：55%对29%，免疫联合化疗胜！（2）无进展生存期：13.0个月对8.9个月，联合治疗胜！（3）死亡风险：免疫联合化疗可降低47%的死亡风险，联合治疗胜！（4）2年总生存率：67%对48%，联合治疗胜！FDA因此于2017年5月加速批准KEYTRUDA联合培美曲塞+卡铂应用于非鳞非小细胞肺癌一线治疗。受益人群：晚期非鳞非小细胞肺癌、不要求PD⁃L1表达、联合一线治疗。因不要求PD⁃L1表达，一线治疗，受益人群进一步扩大。

由于Keynote021规模较小，而且在批准的时间点，联合治疗的高缓解率能否转化为生存获益还不清晰，为此开展了更大规模的III期临床研究Keynote189，来看看2018年4月美国AACR会议发布、同期刊登于《新英格兰医学杂志》的研究结果。与标准疗法化疗直接PK，免疫联合化疗再次完胜！具体表现在：（1）12个月的OS率：69.2%对49.4%，免疫联合化疗胜！（图5）（2）无进展生存期：8.8个月对4.9个月，联合治疗胜！（3）死亡风险：免疫联合化疗可降低48%的死亡风险，联合治疗胜！（4）客观缓解率：47.6%对18.9%，联合治疗胜！免疫联合化疗组仅在急性肾损伤发生率上有所增加，且患者的生活质量也得到了明显改善，再次证实了方案获批的正确性。

图5  Keynote189研究的OS结果

4、免疫联合化疗，强势占领肺鳞癌一线
在2018ASCO大会上公布的III期Keynote407试验，剑指肺鳞癌患者一线治疗，完成了肺癌免疫治疗的重要拼图，来看看美国ASCO会议上发布的研究结果。与标准疗法化疗直接PK，免疫联合化疗完胜！具体表现在：（1）总生存期：15.9个月对11.3个月，可降低36%的死亡风险，联合治疗胜！（2）无进展生存期：6.4个月对4.8个月，可降低44%的死亡风险，联合治疗胜！（3）客观缓解率：57.9%对38.4%，联合治疗胜！（4）中位持续时间：7.7个月对4.8个月，联合治疗胜！受益人群：晚期肺鳞癌、不要求PD⁃L1表达、联合一线治疗。因不要求PD⁃L1表达，一线治疗，受益人群再一次扩大。这是第一次免疫联合化疗在肺鳞癌的一线治疗中显著延长总生存期。

5、单药一线治疗，达到研究终点，肺癌进入去化疗时代
Keynote042试验弥补了以往的缺憾，单药治疗，人群扩展，只要求PD-L1≥1%，与标准疗法化疗相比，取得总生存期延长的完美结局。意味着以后60%的晚期肺癌患者将优先选择免疫治疗而非化疗。受益人群：晚期非小细胞肺癌、PD⁃L1≥1%、一线单药。受益人群进一步扩展到只要求PD⁃L1≥1%，一线单药。
令人印象深刻的是，KEYTRUDA是目前唯一被批准可以单药或联合化疗治疗晚期肺癌患者的一线治疗药物，能让最大比例和最多数量的患者获益。在Keynote系列研究中，PD-L1表达频频出镜，这是一个免疫治疗的生物标志物。其他免疫治疗常见的生物标志物有微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）等。与其他生物标志物相比，PD-L1表达检测具有便捷和价格较低的优点，用肿瘤组织样本检测的时间通常只需要几天，价格只需要几百元，而TMB检测通常需要10天到半个月，且TMB检测价格数千元甚至万元以上，最重要的是目前TMB检测尚未有标准化的流程，各家公司的检测结果不具有互相可比性。

Keynote042研究的成功对于帕博利珠单抗来讲是一个里程碑式的胜利，毕其功于一役，强势冲击非小细胞肺癌占比2/3人群的一线治疗，取得了对晚期肺癌患者总生存期改善的终极目标，这将深刻改变晚期肺癌治疗模式（图6），标志着肺癌治疗正式迈进了“免疫时代”，成为和化疗、靶向治疗平行的一线主流选择，具有重大而深远的意义。期待默沙东公司再接再厉，将帕博利珠单抗尽快带到中国大陆，给广大病友带来福音！

图6  晚期肺癌治疗模式流程图

参考文献
1.Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated,PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer(KEYNOTE-010): a randomised controlled trial
2.Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study
3.Merck's Ace Keytruda Impresses Again, Stuns in Phase III Lung Cancer Trial
4.http://www.mrknewsroom.com/news- ... e-keynote-407-trial
5.KEYTRUDA® (pembrolizumab) Monotherapy Met Primary Endpointin Phase 3 KEYNOTE-042 Study, Significantly Improving OS as First-Line Therapyin Locally Advanced or Metastatic NSCLC Patients Expressing PD-L1 in at Least 1Percent of Tumor Cells
6.Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy.Cell
7.Arlauckas SP, Garris CS, Kohler RH, Kitaoka M, Cuccarese MF, et al. 2017. In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage–mediated resistance pathway in anti–PD-1 therapy. Science Translational Medicine

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