【重磅福音】AZD9291耐药新出路：AP26113联合爱必妥的逆袭？！

EGFR基因突变肺癌患者使用第一代EGFR-TKI耐药后，比较幸运的是大约60%的患者出现T790M获得性耐药突变，可以使用第三代靶向药物奥希替尼（AZD9291），但是奥希替尼也会耐药。癌细胞总是倾向于产生随机的突变，来冲破靶向药物的围追堵截。

由于AZD9291需要和EGFR基因797位的半胱基酸残基共价结合，才能发挥抗肿瘤的作用，如果EGFR的797位氨基酸因为某些偶然的突变，使得氨基酸不再是半胱氨基酸了，那么就产生了所谓的抗性，产生诸如C797S这个突变。

目前来说，当9291耐药后出现EGFR基因的敏感突变（19del或L858R）/T790M/C797S共存，且T790M/C797S处于同一染色体顺式结构时，没有任何药物可以有效控制这三重突变。曾经有研究表明，如果T790M和C797S在不同的染色体上，即反式构型可以使用一代和三代联合，遗憾的是，9291临床试验中发现，C797S大部分和T790是顺式的，只有一例是反式的。广大的病友们渴求能克服C797S突变的新药、新方法出现。



之前发表在Nature上的文章提到了EAI045这个药物，这个药物在体外细胞学试验、动物试验中表明，如果将EAI045和爱必妥联合，可以对抗C797S导致的耐药问题，我们对这个信息和研究是很期盼和关注的。然而，药物的研发者指出EAI045在研发上还存在未解决的问题，且老鼠试验和人体试验有很大的差异，目前还没有申请进入临床试验阶段。

虽说道高一尺魔高一丈，癌细胞固然狡猾多变，然而孜孜不倦的科学家们又有新成果展现。昨天发表在著名学术杂志《Nature Communications》的文章指出：Brigatinib（AP26113）这个同时具备EGFR和ALK两个靶点的神药，如果和EGFR单抗联合使用，能克服C797S这个突变导致的第三代靶向药物AZD9291的耐药问题。

研究者通过计算机模型分析表明，AP26113这个药物特别适合EGFR三重突变蛋白的ATP结合口袋，通过与EGFR蛋白抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗的联合使用，使得癌细胞表面和总的EGFR蛋白总量减少，增强了AP26113抗击癌细胞的效果，具体表现在AP26113的有效IC50值下降，EGFR三重突变的试验老鼠的生存期延长。癌度将和大家一起来解读这项研究的数据，有关对该药的思考，欢迎留言或下载癌度app进行交流。

现有EGFR的靶点药物对突变的抑制效率

我们现在来看一下目前已有的EGFR靶向药物，吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、阿法替尼（2992）和奥希替尼（AZD9291），对EGFR基因的19外显子、L858R、T790M和C797S的抑制效率。



图1：EGFR靶点药物对EGFR突变位点的抑制情况

我们通过上图可以看出：

不管是19外显子的缺失突变，还是21外显子的L858R的敏感突变，这些使用一代和第二代的EGFR靶点药物都是效果不错（IC50数值很低）。

假如出现了T790M，则易瑞沙和阿法替尼就都不行了，只能指望AZD9291了（IC50数值很低，分别是6.7和5.8）。

如果是C797S和19del或者L858R的双重突变，则一代和二代靶向药物的抑制效果不错，但是三代的AZD9291又不行了（IC50数值非常高），这个是需要极为注意的。

如果是三重突变，则目前的药物都不行，包含暂未上市的EGF-816，所以目前来说，对于EGFR基因的三重突变，目前是没有靶向药物的。
30多种药物里找到的AP26113

我们现在来看一下目前已有的EGFR靶向药物，吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、阿法替尼（2992）和奥希替尼（AZD9291），对EGFR基因的19外显子、L858R、T790M和C797S的抑制效率。

研究者在精心设定的癌细胞模型里去筛选现有的靶向药物，不管是上市的，还是处在临床试验阶段的，结果找到两个药物，后面的试验又淘汰掉一个，发现只有AP26113可以在很低浓度的情况下抑制EGFR的三重突变。见下图。



图2：AP26113可以在较低浓度下抑制携带EGFR三重突变的癌细胞

这个图是这么来看的，越是颜色深，表明需要的药物浓度越大，越是浅颜色，表明抑制癌细胞需要的药物浓度就小。在这个图，可以很清楚地看到AP26113是适合的一个备选药物，红色方框显示。

而且研究显示AP26113相比阿法替尼、奥希替尼对于没有EGFR突变的细胞系抑制活性较小，这表明这个药物的副作用可能会小。

由于AP26113是正在开发的第二代ALK的靶向药物，另外研究者还对比了其他ALK抑制剂，对携带EGFR三重耐药突变（敏感突变/T790M/C797S）的癌细胞的抑制活性。发现AP26113的类似物也具有较好的抑制活性，AZD3463具有中等的抑制活性，而其他ALK的药物抑制效果不理想。



图3：AP26113和类似物、AZD3463对EGFR三重突变的抑制情况

AP26113在肺癌细胞系的抑制效果

在细胞系试验里，研究者比较了吉非替尼（易瑞沙）、奥希替尼（AZD9291）和Brigatinib（AP26113）对不同EGFR突变位点的抑制效果。



图4：三种靶向药物对不同EGFR突变位点的抑制曲线

如上图所示：

a图表明单独19外显子缺失突变，三种药物都还可以。

b图显示出现了T790M后，易瑞沙的那条红色抑制曲线向右移动，如果出现C797S则，AZD9291的那条蓝色曲线也向右侧移动，即两种药物的抑制效果不行了。只有AP26113的那条绿色抑制曲线一直在那个位置。

即肺癌细胞系试验表明，AP26113这个药物是可以很好地抑制EGFR的三重突变的。这个还在相应的Western试验获得了认证，有兴趣的朋友可以下载这个文献去看看。

研究者在模型动物的体内试验里确定了这一结果，即将两者携带EGFR三重突变的癌细胞注入老鼠里面，老鼠得肿瘤后，使用AP26113、奥希替尼等治疗，AP26113获得了较好的治疗效果。

EGFR单抗可以增加AP26113对C797S的抑制效果

研究者使用了EGFR单抗，如西妥昔单抗（爱必妥）或帕尼单抗，发现这些EGFR单抗可以增强AP26113的抑制效果，可以将IC50值降低3倍。不管是细胞学实验，还是老鼠模型试验都证明了，EGFR单抗可以降低癌细胞表面或EGFR总蛋白的数量，而这将增加AP26113的抑制效果。



图5：AP26113和爱必妥联合（紫色柱状图）达到最好的抑制效果

如上图所示：

AP26113和类似物，如果和爱必妥联合使用，都能达到较好的抑制EGFR三突变癌细胞系的效果，如果是单独AP26113（红色柱状图）或者单独爱必妥（绿色柱状图）则达不到抑制效果，不过AP26113单独用还有效果，如果爱必妥单独用完全是没有用的，这个是需要格外注意。

AP26113和爱必妥联合治疗延长了模型老鼠的生存期

研究者将携带EGFR基因19del，T790M和C797S的三重突变的癌细胞，皮下注射模型老鼠，当小老鼠的肿瘤长大一定阶段开始进行治疗，使用不同的药物，如下图所示。



图6：AP26113和爱必妥联合治疗延长了模型老鼠的生存期

这幅图里，对于同时具有敏感突变、T790M突变和C797S突变的耐药肿瘤，分别用空白对照（黑线）、Brigatinib单药（橙线）、9291单药（蓝线）、爱必妥单药（紫线）、Brigatinib联合爱必妥（红线）、9291联合爱必妥（绿线）来治疗，横轴是时间，纵轴是肿瘤的体积。

如上图所示：

a图的那个红色曲线，AP26113联合爱必妥可以将肿瘤大小控制的很小。在生存曲线上，其他治疗措施如奥希替尼、单独AP26113、单独爱必妥等，模型老鼠都死掉了。

c图，AP26113和爱必妥联合治疗的老鼠组的生存曲线就像是一条平行线一样（红色曲线），即其他治疗组的老鼠都死光了，可能这一治疗组的老鼠还没有一只死掉，不然也不能完全和X轴平行了。这个效果是非常让人震撼的。

这是最新发表在权威杂志上的文献，癌度将其整理汇总，这些信息对于9291耐药后出现C797S突变的患者是一个利好消息。

不过癌度需要提请广大病友注意，目前来说AP26113在EGFR突变的肺癌患者临床1/2期试验效果不是很好，42名入组患者仅有2名患者达到了部分响应。
这里可能的原因是单独EGFR基因的19缺失突变、L858R，AP26113的抑制效果可能不如吉非替尼、厄洛替尼。但是对于携带EGFR19缺失突变或L858R/T790M/C797S的三重突变的EGFR蛋白，AP26113和爱必妥等EGFR单抗治疗效果较好。这个在体外和体内实验都获得了证明。

尽管EAI045有类似的报道，但由于其毒副作用和研发上存在未解决的问题，目前研究已停滞。AP26113这个药物已经处于上市的最后阶段，而EGFR单抗也用的比较广泛（爱必妥、帕尼单抗、泰欣生等），假如这两种药物联合治疗，可以解决C797S的问题，这无疑是一件非常美好的事情。

不过这篇研究没有肺癌患者的人体临床试验，老鼠和人体具有很大的差异，很多药物在老鼠模型中的有效率可以达到90%以上，但人体中效果不佳，所以癌度提醒大家要理性看待。我们期待这一组合用药可以在对第三代靶向药物AZD9291耐药的肺癌患者产生较好的疗效，期待人体临床试验的开展。对于未来的奇迹，我们一直没有放弃努力，癌度与您一起。

癌度为大家总结了AZD9291耐药对策：



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非常期待。感谢楼主分享。

谢谢楼主，

请教一下，图2中，那个CEP701是什么意思？对所有情况都有效，而且需要的浓度都很低？这是个什么药啊？

另外一篇文章说 第三代ALK抑制剂Brigatinib联合爱必妥，可以有效地逆转9291的耐药！也都提到小鼠实验很成功，期待临床实验。这个brigatinib和26113是同一个药吗？

看到了，就是同一种药

谁知道这个brigatinib的渠道？

江苏大秦 发表于 2017-3-15 19:57
非常期待。感谢楼主分享。

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我家在用这个，不过我们是ALK融合，副作用相当小，好药

好人好运 发表于 2017-3-16 13:36
另外一篇文章说 第三代ALK抑制剂Brigatinib联合爱必妥，可以有效地逆转9291的耐药！也都提到小鼠实验很成功 ...

是的，简称AP。更多肿瘤信息您还可以下载癌度APP或者关注癌度微信公众号了解，感谢您的支持。

淘行千里 发表于 2017-3-17 20:09
我家在用这个，不过我们是ALK融合，副作用相当小，好药

祝福，祝愿一起顺利。更多靠谱肿瘤资讯您还可以下载癌度APP或者关注癌度微信公众号了解，感谢您的支持。